RAF1基因变体与Noonan综合症的严重表型相关性研究

2024-08-06 Tue
Noonan综合征患者RAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu)变异表型相关性研究报告学术背景Noonan综合征（Noonan syndrome, 简称NS）是最常见的RASopathy类疾病之一，这类疾病主要由于RAS蛋白和有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的上调所致。这类疾病的特点包括面部畸形、先天性心脏缺陷（congenital heart defects, CHD）和肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）、生长障碍、骨骼和外胚层异常、淋巴系统发育不良、隐睾和神经发育迟缓/智力障碍（intellectual disability, ID）。
在NS患者中，肥厚型心肌病（HCM）是导致发病率和死亡率的主要因素。研究表明RAF1的功能获得性突变与高发病率的HCM有关，其中c.770C>T（p.Ser257Leu）变异约占半数，且与严重的不良预后相关。然而，关于这种变异的综合性研究仍然缺乏。因此，本文旨在详细定义RAF1:c.770C>T变异患者的表型，并通过对17名未公开的患者及文献记载患者的关联数据进行回顾性分析，提供全面的表型描述。
研究来源本文由Andrea Gazzin等多位研究者撰写，作者分别来自都灵大学、Regina Margherita儿童医院、Bambino Gesù儿童医院等机构。该研究发表在2024年的European Journal of Human Genetics。
研究流程研究对象与方法研究对象：
参与本研究的患者包括2010年至2023年在意大利各研究机构随访的Noonan综合征患者，这些患者携带RAF1:c.770C>T突变。
在采集的数据中，部分数据来自已经发表的文献。
数据收集：
患者表型数据的收集通过PubMed、Mastermind和VarSome等数据库进行，时间范围涵盖2007年至2024年。搜索关键词包括 “RAF1” 和多种形式的”770C>T”及”Ser257Leu”等。
数据集成过程中，排除重复文献、预临床研究、体细胞突变等不符合研究对象的内容，最终纳入47篇文献，描述了87名患者。
统计分析：
使用卡方检验和Fisher精确检验比较组间差异。
连续变量之间的差异通过学生t检验评估，Kaplan-Meier生存分析用于评估生存率。
实验方法基因检测：
通过下一代测序技术（NGS）对患者基因组DNA进行分析，检测BRAF、CBL、HRAS、KRAS、LZTR1、MAP2K1、MAP2K2等相关基因的变异。
临床检测：
对患者进行重复的心脏超声检查以监测HCM的发展。诊断依据当前指南进行确定。
数据分析对比意大利患者队列和文献中的患者队列发现出生体重SDS、妊娠终止率、中枢神经系统异常和眼部缺陷等差异。
进一步合并上述两组数据，共收集了107名患者的数据。分析表明，91%的患者患有HCM，多数在生命的第一年内诊断，并且患者早期的病死率较高（13%）。
研究结果临床特征心脏表现：
91%的患者出现HCM，其中绝大多数在出生后第一个月被诊断出。
左心室流出道梗阻（LVOTO）在55%的患者中存在，伴随双心室参与。
出生和生长数据：
30%的患者为早产，47%的新生儿入住新生儿重症监护室（NICU）。
91%的患者显示出身材矮小，6%的患者出现癫痫，12%的患者智力障碍。
死亡率：
主要死因是与HCM相关的并发症，平均死亡年龄为7.5个月。
此外，少量病例（3%）发展为恶性肿瘤。
研究结论表型：
RAF1:c.770C>T变异的患者表现出特别严重的表型，主要特征为快速进展的新生儿HCM和高死亡率。指出需要密切监测和早期干预以预防或减缓HCM的进展。
临床意义：
该研究提供了便于临床医生和患者家庭参考的可靠数据，有助于预测患者的预后。
强调了基因变异特异性研究相较于基因特异性研究的优越性，建议更多关注具体变异对疾病表型的影响。
研究亮点新颖性：
本研究是首个系统性评估RAF1:c.770C>T变异患者详细表型和结局的研究，通过结合文献和新数据，提供了大规模的数据分析。
数据丰富：
收集和分析了107名患者的数据，使得分析具有广泛的代表性。
临床影响：
研究结果为早期干预和疾病管理提供了科学依据，有助于改善患者的预后。
研究价值为临床医生提供了全面了解Noonan综合征中RAF1:c.770C>T变异的临床表现和预后信息。
强调了基因变异特异性对疾病诊断和管理的重要性，有望推动精准医学的发展和应用。