TM7SF3 Contrôle l'épissage de TEAD1 pour prévenir la fibrose hépatique induite par le MASH
Présentation du Contexte
Dans la société moderne, la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD, anciennement NAFLD) est une maladie hépatique chronique courante et grave. Cependant, la compréhension actuelle de ses mécanismes pathologiques est encore incomplète, notamment sa progression vers une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), la fibrose hépatique et ses processus physiopathologiques substantiels. La fibrose hépatique est un facteur prédictif majeur de la mortalité et des événements hépatiques indésirables chez les patients atteints de MASH, principalement en raison de l’activation des cellules étoilées hépatiques (HSC). Inhiber l’activation des HSC est crucial pour empêcher et réduire la fibrose du MASH.
La voie de signalisation Hippo et le TEAD1 (facteur de transcription du domaine de liaison à l’ADN amélioré transcripteur 1) sont des facteurs que les recherches existantes ont trouvés étroitement liés à diverses maladies telles que l’inflammation, la fibrose et le cancer. Cependant, le rôle joué par le TEAD1 dans les cellules étoilées hépatiques n’a pas encore été étudié en profondeur. L’accent de cette étude est de découvrir le mécanisme de régulation par une protéine à sept passages transmembranaire nucléaire TM7SF3 du découpage du TEAD1, explorant ainsi son rôle clé dans la prévention de la fibrose hépatique induite par le MASH.
Source de l’étude
Cette étude a été réalisée par Roi Isaac, Gautam Bandyopadhyay, Theresa V. Rohm et d’autres du département d’endocrinologie et de métabolisme de l’Université de Californie à San Diego (UCSD), sous la direction du professeur Jerrold M. Olefsky. L’étude a été publiée dans la revue Cell Metabolism le 7 mai 2024, avec le DOI : https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.003.
Détails de l’étude
Processus de Recherche
L’étude a exploré l’influence de TM7SF3 sur l’activation des HSC et la fibrose hépatique à travers une série d’étapes expérimentales. Voici le processus principal :
1. Expérience de Knockout de la protéine nucléaire TM7SF3 D’abord, l’équipe de recherche a utilisé des souris knock-out TM7SF3 (souris KO) et des modèles de HSC humains pour étudier le rôle de TM7SF3 dans le processus d’activation des HSC. L’impact de la suppression de TM7SF3 sur l’expression des gènes liés à la fibrose dans les HSC a été mesuré par PCR quantitative (qPCR).
2. Exploration du mécanisme de découpage du TEAD1 D’autres expériences avec qPCR ont montré que la suppression de TM7SF3 conduit à un découpage sélectif du facteur de transcription TEAD1 de la voie Hippo, générant ainsi une forme du TEAD1 plus active avec le cinquième exon manquant (TEAD1ΔEx5).
3. Intervention avec oligonucléotide anti-sens (ASO) L’étude a aussi utilisé un oligonucléotide anti-sens (ASO) spécifique pour interférer avec le découpage alternatif du TEAD1. Les résultats montrent que l’inhibition par ASO de l’activation des HSC peut effectivement réduire le degré de fibrose hépatique induit par le régime MASH.
4. Expériences avec le modèle HSC-TM7SF3KO De plus, un modèle de suppression spécifique de TM7SF3 dans les HSC a été utilisé pour confirmer l’effet de la suppression de TM7SF3 spécifique aux HSC sur la fibrose induite par MASH, en observant une augmentation significative des marqueurs de fibrose et d’inflammation dans les tissus hépatiques.
Principaux résultats de l’étude
1. La suppression de TM7SF3 entraîne l’activation des HSC : Dans les souris TM7SF3 knock-out et les HSC humains, on observe une augmentation significative de l’expression de gènes liés à la fibrose tels que TGFβ1, Col1A1, TIMP1 et MCP1, indiquant que TM7SF3 joue un rôle crucial dans l’inhibition de l’activation des HSC et de la fibrose.
2. Mécanisme de découpage alternatif du TEAD1 : TM7SF3 inhibe le découpage du pré-ARNm du TEAD1 en une forme plus active TEAD1ΔEx5 à travers son interaction avec la protéine ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène hnRNP.
3. Efficacité de l’intervention anti-découpage : L’utilisation d’un ASO spécifique pour inhiber le découpage du TEAD1 réduit efficacement le niveau d’activation des HSC et réduit significativement la fibrose hépatique dans des modèles in vitro et in vivo en état MASH. Cela démontre la valeur potentielle de l’ASO dans le traitement de la fibrose liée au MASH.
4. Augmentation des marqueurs de fibrose et d’inflammation : Dans le modèle HSC-TM7SF3KO et le modèle MASH, une augmentation significative des marqueurs de fibrose et d’inflammation, ainsi que du niveau de transaminases sériques, a été observée, confirmant ainsi le rôle important de TM7SF3 dans l’inhibition de la fibrose hépatique liée au MASH.
Valeur scientifique et applicative de l’étude
Valeur scientifique Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de TM7SF3 en tant que protéine nucléaire qui, par régulation du découpage alternatif du TEAD1, inhibe l’activation des HSC et prévient la fibrose hépatique induite par le MASH. Elle enrichit la compréhension des rôles et des mécanismes de régulation de la voie Hippo dans les cellules étoilées hépatiques.
Valeur applicative L’intervention avec un ASO spécifique pour influencer l’action de TM7SF3 montre un puissant effet anti-activation des HSC et antifibrotique. Cela fournit une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la fibrose associée au MASH, et la version à action prolongée de l’ASO56 pourrait avoir un immense potentiel d’application dans le traitement des maladies chroniques.
Points Forts de l’Étude
1. Révélation d’un nouveau mécanisme : Cette étude découvre pour la première fois que TM7SF3, en inhibant hnRNP U, joue un rôle clé dans la prévention de la fibrose hépatique à travers le découpage alternatif du TEAD1.
2. Analyse des ASO : La performance remarquable des médicaments d’intervention anti-découpage (ASO) dans les essais in vivo et in vitro montre leur potentiel énorme dans le traitement de la fibrose hépatique liée au MASH.
3. Validation avec des modèles animaux : Divers modèles génétiques et des expériences animales induites par l’alimentation ont validé de manière concluante le rôle spécifique de TM7SF3 dans le développement de la fibrose hépatique.
Conclusion
Cette étude propose un nouveau mécanisme de signalisation TM7SF3-HNRNPU-TEAD1, qui joue un rôle dans la régulation du découpage du TEAD1 dans l’activation des HSC et le développement de la fibrose associée au MASH. En particulier, elle montre le potentiel de l’intervention par un ASO spécifique pour inhiber l’activation des HSC et traiter la fibrose, offrant ainsi de nouvelles solutions pour le traitement des maladies hépatiques chroniques.
Bien que l’étude ait montré des résultats prometteurs dans différents modèles, davantage d’essais cliniques sont nécessaires pour confirmer ces mécanismes dans le traitement humain. Cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le traitement futur de la fibrose hépatique, en particulier liée au MASH.