Rapport de recherche : Validation et analyse d’un modèle pronostique pour le carcinome épidermoïde oral basé sur les gènes associés aux TLS

Contexte et motivation de la recherche

Le carcinome épidermoïde oral (Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC) est le sous-type le plus fréquent des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC), avec une forte tendance à la métastase ganglionnaire, notamment vers les ganglions lymphatiques cervicaux. Selon le rapport mondial sur le cancer de 2022 (GCO), le nombre de nouveaux cas d’OSCC est d’environ 380 000, avec près de 188 000 décès dus à cette maladie. Le GCO prévoit que l’incidence et la mortalité de cette maladie continueront d’augmenter d’ici 2040. Actuellement, le pronostic des patients atteints d’OSCC est principalement évalué par la taille de la tumeur, l’état des ganglions lymphatiques et les métastases distantes, conformément au système de stadification TNM. Cependant, des différences pronostiques significatives subsistent entre les patients au même stade TNM, reflétant une incapacité du système TNM à capturer l’hétérogénéité immunitaire de l’OSCC.

Ces dernières années, trois structures lymphoïdes tertiaires (Tertiary Lymphoid Structures, TLS) ont été largement étudiées pour leur rôle dans la régulation immunitaire dans les tissus non-lymphoïdes et leur impact positif sur le pronostic des patients atteints de cancer. Les TLS sont souvent directement exposées au microenvironnement tumoral et présentent une réponse immunitaire plus spécifique que les autres lymphocytes non-infiltrants. Dans le domaine de l’OSCC, le potentiel des TLS en tant qu’indicateur pronostique innovant a été initialement confirmé. La présence de TLS est positivement corrélée avec la survie globale (Overall Survival, OS) et la survie sans maladie (Disease-Free Survival, DFS) des patients OSCC, et pourrait compléter la prédiction des résultats cliniques postopératoires. Cependant, l’application des TLS reste limitée en l’absence de marqueurs moléculaires recommandés pour leur évaluation clinique.

Source de la recherche

Cette recherche a été réalisée par Bincan Sun et al., les principaux auteurs provenant du Département de chirurgie buccale et maxillo-faciale de l’hôpital Xiangya de l’Université de Zhongnan et d’instituts de recherche associés. L’article a été publié en 2024 dans la revue « Cancer Cell International ».

Méthodologie de recherche

1. Détection et quantification des TLS

Les chercheurs ont d’abord appliqué un réseau neuronal convolutif (Convolutional Neural Network, CNN) pour détecter et quantifier la distribution et la surface des TLS dans les images entières colorées HE de coupes OSCC. En utilisant une version améliorée de DeepLab V3+ CNN pour détecter les zones candidates des TLS, un modèle de contours actifs a été appliqué pour optimiser leurs frontières. En comptant les cellules lymphatiques, la taille et la densité de la région TLS, les zones candidates ont été identifiées comme TLS. Les TLS ont été classés en trois types dans les images : agrégats lymphatiques indéterminés (AGG), structures lymphoïdes tertiaires de type folliculaire primaire (TLS de type FL1) sans centre germinatif, et structures de type folliculaire secondaire (TLS de type FL2) avec centre germinatif.

2. Sélection des gènes associés aux TLS (TLS-Related Genes, TLSRGs)

En examinant les échantillons OSCC de la base de données TCGA pour des analyses d’expression différentielle des gènes (Differentially Expressed Genes, DEGs), les gènes associés aux TLS ont été sélectionnés. En outre, des analyses d’enrichissement fonctionnel Gene Ontology (GO) et Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) ont révélé le rôle clé des TLSRGs dans les voies de signalisation des chimiokines, le traitement et la présentation de l’antigène par les cellules dendritiques.

3. Construction du modèle de score pronostique et du nomogramme prédictif

L’étude a évalué la relation entre les TLSRGs et l’OS à l’aide d’une analyse de régression de Cox univariée et multivariée, utilisant Lasso et la régression étape par étape pour sélectionner les gènes clés CCR7, CXCR5 et CD86 pour construire un modèle de score de risque. La formule de score de risque est : [ \text{Score de risque} = (0,3169 \times \text{expression de CD86}) + (-1,3345 \times \text{expression de CXCR5}) + (-0,2974 \times \text{expression de CCR7}) ] Sur la base de ce modèle, les patients sont classés en groupes à haut et bas risque, et l’exactitude pronostique est évaluée par des courbes de survie de Kaplan-Meier (K-M) et des courbes ROC. De plus, d’autres variables cliniques ont été intégrées pour construire un nomogramme de prédiction individualisé, augmentant ainsi la valeur clinique du modèle.

4. Relation entre TLS, infiltration des cellules immunitaires et score de risque

L’outil Tumor Immune Estimation Resource (Timer) a été utilisé pour analyser les caractéristiques d’infiltration immunitaire en rapport avec les TLS. L’étude a montré que les cellules B, les cellules T CD4+, les cellules T CD8+ et les macrophages étaient significativement plus élevés dans le groupe TLS+ comparé au groupe TLS-, indiquant que les TLS jouent un rôle important dans l’immunité du microenvironnement tumoral. De plus, la proportion de la région TLS est négativement corrélée au score de risque, montrant que la présence de TLS est en corrélation inverse avec l’infiltration des cellules immunitaires, le score de risque et la métastase ganglionnaire.

Résultats de la recherche

Rôle indépendant des TLS dans le pronostic de l’OSCC

Cette recherche a confirmé par plusieurs méthodes d’analyse statistique l’impact positif des TLS sur l’OS et le DFS des patients OSCC. L’analyse de survie de K-M a montré que l’OS et le DFS du groupe TLS+ étaient significativement meilleurs que ceux du groupe TLS-, et que la maturité et la proportion de la surface des TLS étaient plus étroitement liées au pronostic, avec de meilleures perspectives pour les zones TLS plus grandes.

Rôle des TLSRGs dans le modèle de prédiction des risques

Les gènes CCR7, CXCR5 et CD86, identifiés par analyse de régression de Cox et Lasso, influencent significativement le pronostic des patients OSCC, et la construction du modèle à trois gènes a renforcé la capacité de prévision. En particulier, CXCR5 et CCR7 sont essentiels à la migration des cellules immunitaires, à la génération et au maintien des tissus lymphoïdes dans la formation des TLS et l’immunité antitumorale, tandis que la régulation à la baisse de CD86 inhibe l’activation des cellules T.

Relation entre le score de risque et l’infiltration des cellules immunitaires

La présence de TLS dans l’OSCC est étroitement liée à l’infiltration des cellules B, des cellules T CD4+, des cellules T CD8+ et des macrophages, lesquelles jouent un rôle crucial dans l’immunité antitumorale. L’étude indique une corrélation positive entre une proportion élevée de TLS et l’infiltration de cellules immunitaires, soulignant l’importance des TLS dans la défense immunitaire. En outre, il a été découvert que l’augmentation de CXCR5 et CCR7 et la diminution de CD86 et du score de risque sont négativement corrélées à la métastase ganglionnaire.

Innovation et signification de l’étude

1. Innovation méthodologique : Il s’agit de la première étude utilisant un réseau neuronal convolutif pour détecter et quantifier automatiquement les TLS dans les échantillons OSCC, rendant leur évaluation plus efficace et précise. Le modèle de score de risque basé sur les TLSRGs offre également de nouvelles possibilités pour une évaluation individualisée des patients.
2. Valeur pronostique : L’étude démontre que les patients TLS+ ont un meilleur pronostic que les patients TLS-, surtout que la proportion de la surface des TLS est plus prédictive que leur maturité. Le modèle à trois gènes renforce la sensibilité et la spécificité de la prédiction des risques, offrant une nouvelle référence pour la stratification et le pronostic des patients OSCC.
3. Application individualisée du modèle : Le nomogramme basé sur le score de risque et les variables cliniques fournit une base pour des plans de traitement individualisés, pouvant améliorer le système de stadification existant et le modèle de stratification des risques.

Conclusion

Le modèle de prédiction de l’OSCC basé sur les TLSRGs et le nomogramme individualisé proposé par cette étude fournissent une base scientifique pour l’application clinique de l’OSCC. Comparée aux recherches antérieures, cette étude présente des avantages significatifs : elle permet l’identification automatique des TLS par un réseau neuronal convolutif, ouvrant la voie à l’application des techniques d’analyse d’image dans le pronostic tumoral ; elle explore la relation entre les TLS, la métastase ganglionnaire et l’infiltration des cellules immunitaires, construisant pour la première fois un modèle de prédiction de l’OSCC basé sur les TLSRGs. La distribution et la surface des TLS dans l’OSCC peuvent servir de marqueurs pronostiques efficaces et d’indicateurs de réponse au traitement immunitaire, apportant un support théorique pour le traitement de précision des patients OSCC dans le futur.