Le rôle oncogénique du gène Dppa4 dans les tumeurs neuroendocrines hypophysaires

Contexte académique

Les tumeurs neuroendocrines hypophysaires (Pituitary Neuroendocrine Tumors, PitNETs) sont des tumeurs intracrâniennes courantes, souvent sécrétrices d’hormones, et constituent une cause importante d’hypogonadisme et d’infertilité chez l’homme. Bien que la plupart des PitNETs puissent être contrôlées par la chirurgie et les traitements médicamenteux, certaines tumeurs présentent une résistance aux traitements ou des récidives, voire un comportement invasif, comme une infiltration étendue des tissus environnants ou des métastases à distance. À ce jour, les mécanismes sous-jacents à l’agressivité des PitNETs restent mal compris, en particulier le rôle des cellules souches tumorales dans ce processus.

Des études récentes suggèrent que les cellules souches tumorales pourraient jouer un rôle clé dans l’agressivité et la résistance aux traitements des PitNETs. Le gène Dppa4 (Developmental Pluripotency-Associated 4), impliqué dans la régulation des cellules souches embryonnaires, est surexprimé dans certains cancers, mais son rôle dans l’agressivité des PitNETs n’avait pas encore été élucidé. Cette étude vise donc à explorer les mécanismes moléculaires par lesquels Dppa4 influence l’agressivité des PitNETs, en particulier comment il module les propriétés des cellules souches tumorales pour favoriser l’invasion tumorale.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Shaista Chaudhary, Ujjal Das, Shaima Jabbar, Omkaram Gangisetty, Bénédicte Rousseau, Simon Hanft et Dipak K. Sarkar, tous affiliés au programme endocrinien du département des sciences animales de Rutgers, the State University of New Jersey, ainsi qu’au programme des tumeurs hypophysaires du Rutgers Cancer Institute of New Jersey. L’article, intitulé Developmental Pluripotency-Associated 4 Increases Aggressiveness of Pituitary Neuroendocrine Tumors by Enhancing Cell Stemness, a été publié le 2 août 2024 dans la revue Neuro-Oncology.

Méthodologie de recherche

1. Modèles animaux et culture cellulaire

L’étude a utilisé deux modèles : un modèle de tumeur hypophysaire chez le rat et un modèle de tumeur hypophysaire humaine. Dans le modèle murin, des rats femelles Fischer exposées à l’alcool pendant la gestation (Prenatal Alcohol Exposure, PAE) ont développé des PitNETs agressives après un traitement à l’œstrogène. Dans le modèle humain, des cellules de tumeurs hypophysaires agressives provenant de patients ayant subi une chirurgie ont été utilisées.

• Modèle animal : Les rats PAE ont reçu un régime liquide contenant de l’alcool pendant la gestation, puis ont subi une ovariectomie bilatérale à 60 jours postnatals, suivie de l’implantation d’une capsule d’œstradiol pour induire des tumeurs hypophysaires. Les tissus tumoraux ont été collectés 120 jours plus tard pour les expériences.
• Culture cellulaire : Des cellules ont été extraites des tissus tumoraux hypophysaires de rats et d’humains pour des cultures primaires, et des techniques CRISPR ont été utilisées pour supprimer ou surexprimer le gène Dppa4.

2. Expériences moléculaires et cellulaires

Les chercheurs ont utilisé diverses techniques moléculaires, cellulaires et épigénétiques pour explorer le rôle de Dppa4 dans l’agressivité des PitNETs.

• Séquençage de l’ARN et analyse de l’expression génique : L’analyse RNA-seq a révélé une surexpression significative de Dppa4 dans les tumeurs agressives des rats PAE et des patients humains.
• Édition génique par CRISPR : La suppression de Dppa4 par CRISPR a réduit la prolifération, la migration et la capacité tumorigène des cellules, tandis que sa surexpression a renforcé ces propriétés.
• Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) : Les expériences ChIP ont montré que Dppa4 se lie aux régions promotrices clés de la voie de signalisation Wnt, indiquant que Dppa4 module les propriétés des cellules souches tumorales via la voie Wnt/β-caténine.

3. Mécanismes épigénétiques

Les chercheurs ont également exploré les mécanismes épigénétiques régulant l’expression de Dppa4. Les analyses RNA-seq et ChIP ont révélé que l’exposition à l’alcool pendant la gestation augmente les marques H3K4me3 (triméthylation de la lysine 4 de l’histone H3) au niveau du promoteur de Dppa4, suggérant une régulation épigénétique de son expression.

• Expériences avec inhibiteur de H3K4me3 : Le traitement des cellules avec l’inhibiteur de H3K4me3 MM-102 a significativement réduit l’expression de Dppa4, confirmant le rôle clé de H3K4me3 dans sa régulation.

Résultats principaux

1. Surexpression de Dppa4 dans les PitNETs agressives : Les analyses RNA-seq et Western blot ont montré que Dppa4 est fortement surexprimé dans les cellules tumorales hypophysaires des rats PAE et des patients humains, corrélée à une augmentation des marqueurs de cellules souches tumorales (comme Oct4, Sox2, Klf4, etc.).

2. Dppa4 renforce les propriétés des cellules souches tumorales : La suppression de Dppa4 par CRISPR a réduit la prolifération, la migration et la capacité tumorigène des cellules, tandis que sa surexpression a renforcé ces propriétés, indiquant que Dppa4 module l’agressivité des PitNETs via les cellules souches tumorales.

3. Dppa4 agit via la voie de signalisation Wnt/β-caténine : Les expériences ChIP et l’analyse de l’expression génique ont montré que Dppa4 se lie aux promoteurs clés de la voie Wnt et active la signalisation Wnt/β-caténine pour renforcer les propriétés des cellules souches tumorales.

4. Régulation épigénétique : L’exposition à l’alcool pendant la gestation augmente les marques H3K4me3 au niveau du promoteur de Dppa4, indiquant une régulation épigénétique de son expression. L’inhibiteur de H3K4me3 MM-102 a réduit l’expression de Dppa4, confirmant ce mécanisme.

Conclusion et implications

Cette étude démontre que Dppa4 joue un rôle clé dans l’agressivité des PitNETs en modulant les propriétés des cellules souches tumorales et en activant la voie de signalisation Wnt/β-caténine pour favoriser la croissance et l’invasion tumorales. De plus, l’expression de Dppa4 est régulée par des mécanismes épigénétiques, en particulier par l’augmentation des marques H3K4me3. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement des PitNETs, en ciblant Dppa4 et ses voies de régulation.

Points forts de l’étude

1. Rôle oncogénique de Dppa4 : Première démonstration du rôle clé de Dppa4 dans l’agressivité des PitNETs, en particulier via la modulation des propriétés des cellules souches tumorales.

2. Régulation de la voie Wnt/β-caténine : L’étude révèle que Dppa4 active la voie Wnt/β-caténine pour renforcer les propriétés des cellules souches tumorales, offrant une nouvelle perspective sur les mécanismes moléculaires des PitNETs.

3. Mécanismes épigénétiques : L’étude met en lumière le rôle de l’épigénétique dans la régulation de Dppa4, en particulier l’augmentation des marques H3K4me3, fournissant de nouvelles preuves du rôle de l’épigénétique dans la tumorigenèse.

Autres informations pertinentes

L’étude suggère également que Dppa4 pourrait jouer un rôle similaire dans d’autres cancers, comme le cancer du poumon non à petites cellules, indiquant que Dppa4 pourrait être un gène clé impliqué dans la tumorigenèse et la progression tumorale. Les recherches futures pourraient explorer le rôle de Dppa4 dans d’autres types de cancers et ses applications thérapeutiques potentielles.

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Grâce à cette étude, les scientifiques ont non seulement élucidé les mécanismes oncogéniques de Dppa4 dans les PitNETs, mais ont également ouvert de nouvelles voies pour le traitement des tumeurs hypophysaires agressives. Cette découverte pourrait marquer une avancée significative dans la prise en charge de ces tumeurs.