Analyse de la méthylation de l’ADN du syndrome de Kabuki : reclassification des variants KMT2D de lignée germinale

Contexte

Le syndrome de Kabuki (SK) est une maladie rare de malformations congénitales multiples/troubles neurodéveloppementaux causée par des variants inactivateurs hétérozygotes ou des réarrangements structurels du gène KMT2D. Bien que le SK soit reconnaissable par ses caractéristiques faciales distinctives, son diagnostic reste un défi en raison de sa variabilité clinique. De plus, des variants en mosaïque somatique ont été identifiés dans le SK, mais le spectre complet de ces variants n’a pas encore été entièrement caractérisé.

L’analyse de la méthylation de l’ADN (DNAm) a été utilisée avec succès comme outil pour classer les variants dans les gènes associés à divers troubles neurodéveloppementaux, y compris le SK. Dans cette étude, nous avons appliqué des marqueurs DNAm spécifiques au SK pour classer 13 individus porteurs de variants KMT2D et tester la capacité de l’analyse DNAm à identifier les variants pathogènes à différents niveaux de mosaïcisme.

Informations sur l’article

Cette étude a été réalisée par Marcello Niceta, Andrea Ciolfi et une équipe d’experts. Les chercheurs sont issus de plusieurs institutions renommées, telles que l’Université du Sacré-Cœur en Italie, l’Hôpital universitaire de Copenhague au Danemark, l’Hôpital pédiatrique Bambino Gesù à Rome, etc. L’article a été publié dans le journal “European Journal of Human Genetics”, volume 32, pages 819-826, 2024, avec le DOI 10.1038/s41431-024-01597-9.

Processus de recherche et résultats

L’étude a été menée en plusieurs étapes. Tout d’abord, les marqueurs DNAm ayant la meilleure capacité de discrimination pour le SK ont été identifiés et leur performance a été validée dans un autre groupe de patients SK. Ensuite, un modèle d’apprentissage automatique entraîné a été utilisé pour classer les patients SK et les contrôles.

L’étude a testé 13 individus porteurs de VUS KMT2D, confirmant que 3 VUS étaient compatibles avec un diagnostic de SK, tout en excluant 10 VUS comme non liés au SK. L’étude a également fourni des preuves que l’analyse DNAm peut identifier des variants pathogènes à différents niveaux de mosaïcisme, et a déterminé que 15% était le seuil minimal pour que l’analyse DNAm soit un outil de diagnostic dans les mosaïques SK.

Importance de la recherche

La valeur scientifique et pratique de cette étude réside principalement dans la fourniture d’une méthode de diagnostic plus précise pour le SK, tout en servant de référence pour l’analyse de la méthylation d’autres troubles neurodéveloppementaux. L’étude souligne également l’importance de classer correctement les VUS dans la pratique clinique afin de développer des plans de traitement plus précis pour les patients.

Points forts et unicité de la recherche

Le point fort de cette étude est l’utilisation de marqueurs DNAm spécifiques au SK pour reclasser les VUS, ce qui est reconnu comme une avancée dans le domaine du diagnostic moléculaire du SK. De plus, l’étude confirme la capacité de l’analyse DNAm à identifier des variants pathogènes à différents niveaux de mosaïcisme, une découverte importante pour l’étude des variants en mosaïque somatique et l’amélioration de la précision du diagnostic des maladies rares.

Conclusion

En appliquant des marqueurs DNAm spécifiques, nous avons réussi à distinguer les cas des contrôles et à reclasser les VUS, ce qui a des implications significatives pour le diagnostic du SK et d’autres troubles neurodéveloppementaux héréditaires. Les résultats suggèrent que l’analyse DNAm offre un diagnostic SK à haute sensibilité, mais peut avoir des limites dans l’identification des variants en mosaïque à faible pourcentage.