胃癌の微小環境を操作するマクロファージと線維芽細胞のニコチンアミド代謝対決

2024-08-13 Tue
ニコチンアミド代謝の拮抗作用に関するマクロとミクロメカニズム：胃癌微小環境の操作背景紹介胃癌（gastric cancer, GC）は、独特かつ異質性を持つ腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）を有する癌の一種である。免疫チェックポイント阻害（immune checkpoint blockade, ICB）は胃癌の治療において進展を見せているが、約半数の患者はICB療法に反応しない。これは抗腫瘍反応が実際にTME内の多くの要因の相互作用の結果であることを示唆している。
これらの複雑な相互作用を解明するため、本稿の著者らは一連の研究を展開し、トランスクリプトーム解析と動的な血漿サンプル分析を通じて、腫瘍微小環境内のニコチンアミド（nicotinamide, NAM）代謝の「拮抗」メカニズムを初めて提案した。本稿は、速い速度を表現する酵素NAMホスホリボシルトランスフェラーゼ（nicotinamide phosphoribosyltransferase, NAMPT）とNAM-N-メチルトランスフェラーゼ（nicotinamide N-methyltransferase, NNMT）の発現を持つマクロファージと線維芽細胞の間の動的な対抗を中心に、CD8+ T細胞の機能を調整する。
研究の出所本稿は南方医科大学南方病院腫瘍科のJiangらによって執筆され、協力機関としては華南理工大学医学部付属第六病院癌症センター、広州医科大学付属第一病院胃腸外科、東京大学医学研究所、南山獣医生命科学大学などが参加している。研究は2024年8月6日に『Cell Metabolism』誌に掲載された。
研究プロセス実験の設計とステップ本稿の研究プロセスは以下の主なステップに分けられる：
代謝物活性とその予後価値の評価：
アジア癌症研究グループ（ACRG）コホートとPRJEB25780データセットの腫瘍サンプルを使用し、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS/MS）技術で血漿サンプル中のNAMと1-メチルニコチンアミド（1-methylnicotinamide, MNAM）を測定し、NAM/MNAM比を計算した。NAMは良好な予後と関連し、MNAMは悪い予後と関連していることがわかった。
NAM代謝の細胞特異的発現：
シングルセルRNAシーケンシング（scRNA-seq）と細胞共培養実験を利用し、マクロファージと癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）の間のNAM代謝相互作用を解明。マクロファージは主にNAMPTを発現し、CAFsは主にNNMTを発現している。
マクロファージ由来のNAMPTエクソソーム（EVs）：
EVsを分離し同定することで、マクロファージが分泌するNAMPTを含むEVsがCAFs中のNNMT発現をダウンレギュレートできることを発見。さらなる実験でEVsがSirt1/NICD軸を介してNNMT発現を抑制することを示した。
NAM代謝によるT細胞機能の調整：
マクロファージとCAFsを共培養し、EVsがCAFsによるCD8+ T細胞機能の抑制作用を逆転させ、CD8+ T細胞の細胞毒性を高めることを観察。
動物実験での検証：
マウス胃癌モデルを用いて、NAMPTを過剰発現するマクロファージやそのEVsを自己注射した結果、腫瘍の成長が著しく抑制され、血漿中のNAM/MNAM比が著しく上昇、腫瘍浸潤CD8+ T細胞の活性が増強された。
実験結果グローバル代謝物活性スコアにより、NAM/MNAM比とICB応答の顕著な関連性を発見。
シングルセルRNAシーケンシングによりNAMPTとNNMTがマクロファージとCAFsに特異的発現していることを解明。
マクロファージが分泌するNAMPTを含むEVsがCAFsでのNNMT発現を抑制し、Sirt1/NICD軸を介して作用。
NAMPTを過剰発現するマクロファージやそのEVsの自己注射により、腫瘍成長が著しく抑制され、CD8+ T細胞の活性を高める。
結論研究は、NAM代謝が胃癌の腫瘍微小環境で重要な両面的な意義を持つことを示している。マクロファージとCAFs間の代謝拮抗がCD8+ T細胞の機能を調節し、抗腫瘍反応に影響を及ぼす。NAMPTエクソソームはT細胞活性を回復させ、抗PD-1治療の効果を高めることができ、胃癌患者に新しい治療戦略を提供する。本稿で明らかになったNAM/MNAM比はICB反応の代謝バイオマーカーとして利用でき、個別化治療の選択に貢献する。
研究のハイライト重要な発見：
マクロファージがNAMPTを含むEVsを分泌し、CAFsでのNNMT発現を抑制、CD8+ T細胞の抗腫瘍活性を促進。
臨床的意義：
NAM/MNAM比はICB反応の代謝バイオマーカーとして、胃癌の個別化治療に新しい戦略を提供。
方法の革新：
トランスクリプトーム解析、シングルセルRNAシーケンシング、動物モデルを組み合わせ、胃癌腫瘍微小環境での代謝相互作用を系統的に解明。
研究の応用価値本研究はNAM代謝が胃癌の抗腫瘍反応における重要な役割を解明し、ICB効果を改善する新しい視点を提供する。今後の研究は、他の種類の腫瘍におけるNAM代謝の役割をさらに解明し、臨床試験でNAM/MNAM比をバイオマーカーとしての実用性を検証することに集中すべきである。
結語本稿の体系的かつ詳細な実験プロセスを通じ、マクロファージとCAFsによるNAM代謝調整の重要な役割を明らかにし、胃癌のICB治療戦略に新しい方向を提示した。研究は重要な科学的価値を持ち、臨床治療においても実践可能な応用前景を提供する。