肉腫における薬剤感受性と耐性の景観

2024-11-12 Tue
背景紹介本研究は、肉腫患者の個別の薬物感受性と耐性の風景を探求するものである。肉腫は間葉由来の多様な種類の腫瘍であり、骨肉腫や軟組織肉腫などが含まれ、多くは若年者にみられる。肉腫は年間発症率は低いが、致死率が非常に高い。例えば、骨肉腫は若年患者における癌死亡原因の第3位にランクされている。現行の治療法には外科的切除、化学療法、標的療法、放射線療法があるが、これらの方法ではしばしば治癒には至らず、多くの患者の5年生存率は低い。肉腫の異質性およびそのサブタイプの多様性のため、効果的な治療計画を決定することが難しく、新たな個別化治療法の開発が急務である。
近年、個別化医療技術が実現可能な特性を特定し、患者の治療効果を向上させるための重要な手段として注目されている。よく使用される方法には次世代シーケンシング（NGS）や免疫組織化学（IHC）があり、分子変化と潜在的な薬物標的を特定するのに用いられる。しかし、遺伝的変異の複雑さと化学療法および標的療法の有効性の限界から、遺伝子を基にした個別化医療による薬物選択は効果が限定的であることが多い。そこで、研究者は患者由来の腫瘍オルガノイド（patient-derived tumor organoids, PDTOS）を用いた機能検査方法を開発し、遺伝子検査の不足を補うことに成功した。この方法は、治療反応の処理及び予測に優れるだけでなく、短期間で各患者に実現可能な治療情報を提供できる。
研究の出典本論文は Ahmad Al Shihabi とその共同研究者により執筆され、2024年10月3日に『Cell Stem Cell』誌に掲載された。研究チームは主にカリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）をはじめとする複数の研究機関から構成されており、110以上の肉腫標本から培養された患者由来オルガノイドを利用して、異なるタイプの肉腫における薬物感受性と耐性を研究した。
研究プロセス本論文はリソース研究で、21種類の肉腫タイプの患者及びサブタイプ特異的反応を分析した。研究では総計126人の患者の194の標本を収集し、24種類の肉腫サブタイプをカバーしている。サンプルの収集と処理は以下の通りである：
サンプル収集と準備：サンプルはUCLA健康センターでの生検または外科的切除された肉腫組織から得られる。収集後、組織消化を行い、腫瘍細胞を3次元基質中で培養しオルガノイドを生成する。
組織学と分子特性の検出：オルガノイドと母体腫瘍に対する病理組織学的分析を行い、腫瘍細胞の存在を確認し、in vitroでの主要特性を維持する。同時に、RNAシーケンシングにより腫瘍とオルガノイドの分子特性を分析する。
薬物感受性ハイスループットスクリーニング：オルガノイドを用いて、ハイスループットスクリーニングプラットフォームにより薬物感受性試験を行う。単剤および薬物の組み合わせを含み、手術後1週間以内に結果が得られる。薬物感受性は、腫瘍サブタイプ、治療歴、病勢進行などの臨床特徴と関連している。
研究で使用されたオルガノイドの培養は、肉腫サブタイプの組織学的および分子特性を維持しており、多種の分子および表現型指標を用いてオルガノイドの代表性を検証している。これらのオルガノイドは異なるin vitro成長動態を示しており、この標準化された培養条件下でサブタイプおよび患者特異的な肉腫表現型を保持できることを示している。
主な研究結果オルガノイドの薬物感受性薬物感受性分析：92のスクリーニングされた標本のうち、80%以上の標本が1つ以上の薬剤に対して顕著な感受性を示し、約19.6%の標本はどの薬剤にも明確な反応を示さなかった。特定の薬剤に対する感受性の違いとして、ある標本は独特の感受性と耐性を示し、例えばMEK阻害薬トラメチニブに対して高い感受性を示すが、他の薬剤に対しては耐性があった。
組み合わせ療法の効果：一部の標本では、ジェムシタビン-ドセタキセルの組み合わせが強い感受性を示す。結果は薬剤の組み合わせが薬効を高め、個別化治療戦略の策定に寄与することを示している。
臨床特性が薬物反応に与える影響研究では、患者の年齢、病変タイプ、治療歴などの臨床特性と薬物反応との関連性も探索している。例えば、システム治療を受けていた腫瘍はmTOR阻害剤やマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤（レムバチニブやセディラニブなど）に対して感受性が高い。また、年齢と薬物反応の関係において、成人患者由来のオルガノイドはセディラニブへの耐性を示し、若年患者由来のオルガノイドはセディラニブに対して感受性が高い。
研究結論PDTOSによるハイスループットスクリーニングプラットフォームを通じて、本研究チームは肉腫の薬物感受性と耐性の全景を描写することに成功し、異なる肉腫サブタイプおよび個々の患者のユニークな感受性と耐性パターンを明らかにした。本論文の研究結果は、オルガノイドが機能的個別化医療の中での将来性を特に異質性が高く、従来の治療法が低い効果を示すような癌の種類である肉腫において証明している。
機能的個別化医療の価値：オルガノイドの迅速な検査システムを通じ、短時間で実用的な治療提案を生成できる。研究では、約59%のサンプルが少なくとも1つのFDA承認またはNCCN推奨の治療法に対して顕著な反応を示した。
異質性と個別化治療：薬物感受性検査はまた、多くのサブタイプ特異性および患者特異性の感受性および耐性を見出し、患者に個別化治療方針を支援する証拠を提供する。
潜在的な応用展望：オルガノイドスクリーニングプラットフォームには多くの応用可能性があり、治療が無効な症例を認識し、不要な治療を避けるのに役立ち、治療効果を向上させる。また、新しい適応症と適切な薬物組み合わせの発見にも役立つ。
研究のハイライトオルガノイドの迅速生成：手術1週間後に薬物感受性試験を完了し、臨床判断に迅速なサポートを提供する。
個別化された感受性検出：オルガノイド検査は、異なる肉腫サブタイプへの特異的な薬物反応を明らかにし、例えばmTORおよびMEK阻害剤への感受性の違いを示す。
正確な薬物選択：59%のサンプルで少なくとも1つのFDA承認またはNCCN推奨の有効な治療法を見つけ、オルガノイドプラットフォームの個別化医療への応用可能性を示す。
異質性と個別化の正確な医療：同一患者の異なるサンプルを複数回検査することにより、体内の異なる腫瘍部位での薬物反応の違いを示し、高度に異質な腫瘍である肉腫における個別化治療の重要性を強調する。
意義と価値この研究は、肉腫患者の薬物スクリーニングにおけるPDTOSの応用可能性を示している。個別化された治療計画を迅速に生成し、患者の治療効果を最適化するのに役立つ。同時に、オルガノイドのスクリーニングプラットフォームは、異なる薬物の適応症と薬物組み合わせを探るのにも利用可能であり、臨床治療に重要な参考を提供する。このような機能的個別化医療手法は、遺伝子検査を補完し、肉腫やその他の癌の個別化治療をさらに推進することができる。