早産児の腸内細菌叢：脳症における役割

2024-12-28 Sat
早産児の腸内細菌叢と脳症の関係：包括的研究学術的背景早産（妊娠37週未満での出生）は、世界中で約10%の妊娠に影響を与える一般的な問題です。早産児は、脳の発達異常のリスクに直面しており、この異常は早産脳症（Encephalopathy of Prematurity, EOP）と呼ばれ、脳性麻痺、神経発達障害、自閉症、精神疾患などの重篤な結果を引き起こす可能性があります。現在、EOPに対する有効な治療法はなく、その一因として、早産と脳の発達異常との間のメカニズムが完全に解明されていないことが挙げられます。
妊娠の第二期と第三期は、脳の発達において重要な時期です。早産およびそれに伴う曝露や疾患は、発達中の脳に損傷や発達不良をもたらす可能性があり、その結果、脳の局所的な成長の障害、びまん性白質病変、皮質および深部灰質（Deep Gray Matter, DGM）の発達異常、構造的接続異常が引き起こされます。これらのEOPの特徴は、新生児期の構造的および拡散性磁気共鳴画像（MRI）で確認でき、その後の神経認知発達と関連しているため、脳の発達の上流の決定要因を調査するための中間表現型として機能します。
腸内細菌叢は、早期生命における獲得と進行が神経発達プロセスと一致しています。臨床前および人間の観察研究によると、腸内細菌叢は、微生物-腸-脳軸（Microbiota-Gut-Brain Axis）を介して神経機能を調節することが示されています。特に、早期生命における脳と腸内細菌叢の急速な並行発展は、「ネストされた感受期」仮説を提唱しています。この仮説では、脳の発達が腸内細菌叢の発達と相互作用し、認知と行動を形成するとされています。この仮説は、腸内細菌叢の特徴と幼児期の認知、言語、運動、および社会情動発達との関連を報告する文献の増加によって支持されています。
早産児は、未熟な消化管が早期に微生物定植に曝露されることによる腸内細菌叢の発達の変化により、微生物-腸-脳軸の破壊に対して特に脆弱である可能性があります。生命の最初の数ヶ月間の腸内細菌叢の発達パターンは、早産児と満期産児で似ているものの、早産児の腸内細菌叢は多様性が低く、ビフィドバクテリウムなどの必須微生物の存在量が少なく、クレブシエラ、エンテロバクター、エンテロコッカス、およびスタフィロコッカスなどの日和見病原体の存在量が多いことが報告されています。これは、新生児集中治療室（NICU）での最初の数ヶ月間に、母体および新生児の抗生物質治療や異なる栄養曝露などの強力な微生物叢修飾因子に日常的に曝露される結果である可能性があります。
早産児の集団は、神経認知障害の負担が高く、腸内細菌叢の変化が見られますが、早産児の腸内細菌叢と神経発達または明らかな脳損傷との直接的な関係を調査した研究はわずかです。ほとんどの研究は小規模であり、効果の方向性はさまざまですが、ビフィドバクテリウム科、エンテロコッカス科、エンテロバクテリウム科（大腸菌/赤痢菌、エンテロバクター、およびクレブシエラ）、クロストリジウム、およびベイロネラの存在量が結果と相関する可能性があるといういくつかのコンセンサスがあります。EOPは早産後の脳発達不良の主要な形態であるため、明らかな脳損傷や複雑な行動特性の評価を超えて、多モード脳MRIデータを含む研究設計が、この脆弱な集団における微生物叢と脳の相互作用の理解を明らかにするために重要です。腸内細菌叢は、摂食方法および腸内サプリメントによって本質的に修飾可能であるため、この知識は周産期神経保護のための新しい道を提供する可能性があります。
研究の出所本研究は、Kadi Vaher、Manuel Blesa Cabez、Paula Lusarreta Pargaらによって共同で行われ、研究チームは英国エディンバラ大学、オランダユトレヒト大学医療センターなどの機関から構成されています。論文は2024年12月17日に『Cell Reports Medicine』誌に掲載され、タイトルは『The Neonatal Gut Microbiota: A Role in the Encephalopathy of Prematurity』です。
研究のプロセスと結果研究のプロセス本研究では、147人の早産児と満期産児の糞便微生物叢を16S rRNA遺伝子シーケンシングとメタゲノムシーケンシングで解析し、これらのデータを満期相当期の構造的および拡散性脳MRIデータと統合して、腸内細菌叢とEOPの関連を探りました。
サンプル収集と処理：
早産児の出生時（TP1：胎便）とNICU退院前（TP2：糞便サンプル）に糞便サンプルを収集し、満期産児の出生時に胎便サンプルを収集しました。
16S rRNA遺伝子シーケンシングとメタゲノムシーケンシングを使用してサンプルを解析しました。
微生物叢の解析：
16S rRNA遺伝子シーケンシングとメタゲノムシーケンシングを使用して、早産児と満期産児の腸内微生物叢を特徴付けました。
主座標分析（PCO）とα多様性分析を通じて、微生物叢の組成とEOPのMRIマーカーとの関連を探りました。
脳MRIの解析：
早産児に対して満期相当期の構造的および拡散性脳MRIスキャンを実施し、脳体積、微細構造パラメータ（異方性分数FA、放射状拡散係数RD、神経線維密度指数NDI、方向分散指数ODIなど）、および皮質形態学パラメータ（脳回指数、厚さ、溝の深さ、曲率、表面積）を取得しました。
機能解析：
メタゲノム機能モジュール（Gut Metabolic Modules, GMMs）および腸脳モジュール（Gut-Brain Modules, GBMs）の解析を通じて、腸内微生物叢の機能的能力と脳の微細構造との関係を探りました。
主な結果微生物叢の組成とEOPの関連：
早産児の腸内微生物叢は、出生時と退院時で顕著な変化を示し、微生物叢の多様性が増加し、ビフィドバクテリウムまたはエンテロバクテリウム科（主にクレブシエラ）が優勢でした。
大腸菌とクレブシエラの存在量は、深部灰質および皮質の微細構造パラメータ、特にNDIおよびODIと関連していました。
ベイロネラの存在量は、深部灰質の微細構造パラメータと関連し、スキャン時の妊娠週数（GA）とも関連していました。
機能解析：
大腸菌とクレブシエラは、トリプトファンおよびプロピオン酸代謝を介して脳の微細構造と相互作用する可能性があります。
ビフィドバクテリウムは、脳体積および白質体積と正の相関を示し、代謝経路を介して脳構造の発達に影響を与える可能性が示唆されました。
結論と意義本研究は、腸内微生物叢と多モード脳MRIデータを統合することで、早産児の腸内微生物叢とEOPとの関連を明らかにしました。研究結果は、腸内微生物叢の組成と機能的能力が早産児の脳の微細構造の発達と密接に関連していることを示しており、特に大腸菌とクレブシエラが代謝経路を介して脳の発達に影響を与える可能性があることを示唆しています。これらの発見は、早産児の神経保護のための新しい潜在的な道を提供し、腸内微生物叢を調節することで早産児の神経発達の結果を改善する可能性を示しています。
研究のハイライト重要な発見：本研究は、早産児において初めて腸内微生物叢とEOPの関連を体系的に探り、特定の細菌（大腸菌とクレブシエラ）と脳の微細構造との潜在的な関連を明らかにしました。
方法の革新：研究では、16S rRNA遺伝子シーケンシングとメタゲノムシーケンシングを組み合わせた方法を使用し、多モード脳MRIデータを通じて脳の発達状態を包括的に評価しました。
応用価値：研究結果は、早産児の神経保護のための新しい考え方を提供し、腸内微生物叢を調節することで早産児の神経発達の結果を改善する可能性を示しています。
その他の価値ある情報本研究の限界としては、サンプルサイズが比較的小さいこと、微生物叢と脳MRIデータの多次元性、および解析の複雑さが挙げられます。今後の研究では、これらの発見を検証するために、より大きなサンプルサイズが必要であり、腸内微生物叢と脳の発達との因果関係をさらに探求する必要があります。さらに、メタボロミクス解析を組み合わせることで、腸内微生物叢が代謝経路を介して脳の発達にどのように影響を与えるかをより深く理解することができるでしょう。