学術的背景と問題提起

上皮性卵巣癌（Epithelial Ovarian Cancer, EOC）は、婦人科悪性腫瘍の中でも致死率の高い疾患の一つです。近年、分子標的治療（例：ベバシズマブやPARP阻害剤）の導入により、無増悪生存期間（Progression-Free Survival, PFS）が改善され、一部の患者では全生存期間（Overall Survival, OS）も延長されています。しかし、多くの患者は依然としてプラチナ耐性またはプラチナ抵抗性の再発性卵巣癌（Platinum-Resistant or Platinum-Refractory Ovarian Cancer, PROC）を発症します。PROC患者の予後は不良であり、現行の治療法は限られており、主にポリエチレングリコール化リポソームドキソルビシン（PLD）、週1回のパクリタキセル、トポテカンなどの細胞毒性薬剤の単剤療法に依存しています。AURELIA研究では、ベバシズマブを化学療法に追加することでPROC患者のPFSと客観的奏効率（Objective Response Rate, ORR）が大幅に改善されましたが、新たな治療法の探索が求められています。

CediranibはVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であり、OlaparibはPARP阻害剤です。研究によれば、CediranibとOlaparibは再発性卵巣癌において単剤で抗腫瘍活性を示します。Cediranibは腫瘍血管新生を抑制し、OlaparibはDNA修復を阻害することで腫瘍細胞を死滅させます。前臨床研究では、CediranibとOlaparibの併用がDNA損傷を増加させ、腫瘍血管新生を抑制する可能性が示唆されています。これらの知見に基づき、NRG-GY005研究は、Cediranib、Olaparib、およびそれらの併用療法のPROC患者における有効性を評価し、標準治療（Standard of Care, SOC）と比較することを目的としています。

論文の出典と著者情報

この研究は、米国国立がん研究所（National Cancer Institute, NCI）、NRG Oncology、カナダのSunnybrook健康科学センターなど、複数の機関の研究者によって共同で行われました。論文は2024年10月3日に『Journal of Clinical Oncology』（JCO）に掲載され、DOIはhttps://doi.org/10.1200/jco.24.00683です。

研究デザインとプロセス

NRG-GY005は、オープンラベル、4アーム、II/III相優越性試験であり、Cediranib、Olaparib、およびそれらの併用療法のPROC患者における有効性を評価することを目的としています。研究には、高悪性度漿液性または子宮内膜様卵巣癌の患者が登録され、患者は1～3回の治療を受けていました。主要な除外基準は、過去にPARP阻害剤または再発性疾患で抗血管新生療法を受けたことがある患者でした。

研究はII相とIII相の2段階に分かれています。II相では、患者は4つの治療群に無作為に割り付けられました：SOC（週1回のパクリタキセル、トポテカン、またはPLD）、Cediranib単剤、Olaparib単剤、およびCediranib/Olaparib併用療法です。事前に計画された中間無効性分析において、Olaparib単剤群は有効性が不十分であるとして中止され、残りの3群がIII相に進みました。III相の主要エンドポイントはPFSとOSであり、副次エンドポイントはORRと患者報告アウトカム（Patient-Reported Outcomes, PROs）でした。

主な結果

研究には562人の適格患者が登録され、そのうち510人がIII相分析に進みました。中央値フォローアップ期間は42.2ヶ月でした。結果は、SOC群、Cediranib/Olaparib群、およびCediranib単剤群の中央値PFSはそれぞれ3.4ヶ月、5.2ヶ月、4ヶ月でした。Cediranib/Olaparib群とCediranib単剤群のSOC群に対するPFSのハザード比（Hazard Ratio, HR）は、それぞれ0.796（98.3% CI, 0.597-1.060）および0.972（98.3% CI, 0.726-1.300）でした。中央値OSはそれぞれ13.6ヶ月、12.8ヶ月、10.5ヶ月でした。443人の測定可能な疾患を有する患者において、Cediranib/Olaparib群、Cediranib単剤群、およびSOC群のORRはそれぞれ24.7%、13.1%、8.6%でした。

安全性に関しては、新たな安全シグナルは確認されませんでした。Cediranib関連の有害事象（例：下痢、疲労、高血圧）は予想通りに多く見られましたが、許容範囲内でした。患者報告アウトカムでは、Cediranib/Olaparib群とSOC群の間で疾患関連症状に有意な差は見られませんでした。

結論と意義

研究結果は、Cediranib/Olaparib併用療法がPFSとORRにおいて一定の臨床活性を示したものの、SOCを上回ることはなかったことを示しています。この併用療法は主要エンドポイントを達成しませんでしたが、特定の患者サブグループでの有効性は今後の研究に値します。将来的には、バイオマーカーを探索し、この併用療法から利益を得る可能性のある患者を特定し、無効な患者への毒性暴露を最小限に抑えることが求められます。

研究のハイライト

1. 革新性：これはPROC患者において、全経口非化学療法レジメンと化学療法を比較した初めてのIII相試験です。
2. 臨床的意義：Cediranib/Olaparib併用療法はPFSまたはOSを有意に改善しませんでしたが、特定の患者サブグループでの有効性は今後の個別化治療への手がかりとなります。
3. 安全性：新たな安全シグナルは確認されず、Cediranib/Olaparib併用療法の安全性は管理可能でした。

今後の研究方向

今後の研究では、Cediranib/Olaparib併用療法から利益を得る可能性のある患者を特定するためのバイオマーカーの探索が求められます。また、抗血管新生薬とPARP阻害剤の耐性メカニズムをさらに研究し、治療法を最適化することが必要です。