高リスク髄芽腫の長期治療結果に関する研究

背景紹介

髄芽腫（Medulloblastoma）は小児において最も一般的な悪性脳腫瘍の一つです。近年、治療法が進歩しているものの、高リスク髄芽腫患者の予後は依然として不良です。高リスク髄芽腫には、転移性病変、TP53変異、MYC/MYCN遺伝子増幅、または大細胞/退形成性（LC/A）組織学的サブタイプを持つ患者が含まれます。これらの患者の治療戦略は複雑で、長期生存率も低いため、これらの患者の予後を改善するためのより効果的な治療法を見つけることが、現在の神経腫瘍学における重要な研究課題です。

本研究は、イタリアのFondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのMaura Massiminoらを中心とする研究チームが主導し、高用量化学療法と超分割加速放射線療法（Hyperfractionated Accelerated Radiotherapy, HART）を組み合わせた「ミラノ戦略」（Milano Strategy）が高リスク髄芽腫患者における長期効果を評価することを目的としています。特に、分子サブタイプが予後に与える影響、特にSonic Hedgehog（SHH）サブタイプの髄芽腫の予後について焦点を当てています。

論文の出典

本研究は、イタリアのFondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのMaura Massiminoらを中心とする研究チームが主導し、オランダのPrincess Máxima CenterやドイツのHopp小児がんセンターなどの協力機関が参加しています。論文は2024年9月27日に《Neuro-Oncology》誌にオンライン先行公開され、DOIは10.1093/neuonc/noae189です。

研究の流れと結果

研究の流れ

1. 患者の登録と治療戦略
   1998年から2021年までの間にFondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumoriで治療を受けた89例の高リスク髄芽腫患者が研究に登録されました。すべての患者は腫瘍切除手術を受け、その後、病期分類と組織生物学的分析が行われました。治療計画には、高用量化学療法（HD-MTX、HD-VP16、HD-Cyclo、HD-Carbo）と超分割加速放射線療法（HART）が含まれていました。放射線量は患者の年齢と化学療法への反応に応じて調整されました：10歳未満で化学療法後に完全寛解（CR）または部分寛解（PR）が得られた患者には31.2 Gyの線量が投与され、その他の患者には39 Gyが投与されました。後頭蓋窩または転移性病変に対しては、追加で9 Gyの放射線増強量が投与されました。

2. 分子サブタイプ分析
   66例の患者の腫瘍サンプルに対して分子サブタイプ分析が行われ、SHHサブタイプ、Group 3、Group 4サブタイプの患者はそれぞれ15例、15例、29例でした。SHHサブタイプの患者のうち2例はTP53変異を有していました。

3. 長期フォローアップと統計分析
   患者に対して中央値136ヶ月のフォローアップが行われ、全生存率（OS）と無イベント生存率（EFS）が評価されました。Kaplan-Meier法を用いて生存曲線が描かれ、Cox比例ハザードモデルを用いて多変量解析が行われ、年齢、分子サブタイプ、化学療法および放射線療法への反応などの要因が予後に与える影響が評価されました。

主な結果

1. 生存率
   5年および15年の全生存率（OS）はそれぞれ75.9％と66.5％、無イベント生存率（EFS）はそれぞれ68.2％と65.3％でした。SHHサブタイプの患者の予後は最も不良で、15年EFSは45.7％であり、Group 3およびGroup 4サブタイプの患者（69.8％）よりも有意に低い結果でした。

2. 化学療法と放射線療法への反応
   化学療法および放射線療法への反応は予後と有意に関連していました。化学療法後に疾患進行（PD）または放射線療法後に疾患安定（SD）または進行（PD）を示した患者の予後は不良でした（p < 0.001）。

3. 放射線量の調整
   10歳未満の患者のうち、31例は化学療法への反応に基づいて放射線量を減量（31.2 Gy）し、その生存率に影響は見られませんでした。

結論と意義

本研究は、「ミラノ戦略」が高リスク髄芽腫患者において長期にわたって有効であることを確認し、特にSHHサブタイプの患者において予後が不良であるものの、化学療法と放射線療法の戦略を最適化することで生存率を改善できる可能性を示しました。また、化学療法への反応に基づいて放射線量を調整することが可能であり、患者の長期生存に影響を与えないことも明らかになりました。これらの結果は、高リスク髄芽腫の治療に新たな視点を提供し、今後の臨床試験の設計に重要な参考資料となります。

研究のハイライト

1. 長期フォローアップデータ
   本研究は中央値136ヶ月の長期フォローアップデータを提供し、高リスク髄芽腫の長期予後評価に信頼性の高い根拠を提供しました。

2. 分子サブタイプ分析
   本研究は、高リスク髄芽腫患者において分子サブタイプが予後に与える影響を初めて体系的に分析し、特にSHHサブタイプの予後について明らかにしました。

3. 放射線量の調整
   化学療法への反応に基づいて放射線量を調整することが可能であることを確認し、放射線療法に関連する副作用を軽減するための根拠を提供しました。

その他の価値ある情報

研究では、長期生存者の20％に二次性腫瘍が発生し、そのうち3例が死亡したことが報告されています。この発見は、治療が患者の生存率を改善したものの、長期フォローアップにおいて二次性腫瘍のリスクに注意を払う必要があることを示唆しています。