FOXC1を介したセリン代謝リプログラミングが大腸癌の成長と5-FU耐性を促進

背景紹介

大腸癌（Colorectal Cancer, CRC）は世界で3番目に多い癌であり、癌関連死因の第2位となっています。手術切除と補助化学療法は大腸癌治療の主要な手段ですが、腫瘍の進行と化学療法耐性は臨床治療における大きな課題です。5-フルオロウラシル（5-FU）は大腸癌治療の主要な化学療法薬であり、その作用機序はチミジル酸合成酵素（Thymidylate Synthase, TS）を抑制することでヌクレオチド生合成を妨げ、DNA複製と修復を抑制することにあります。しかし、大腸癌における5-FUの耐性率は依然として高く、その耐性メカニズムの解明が研究の焦点となっています。

代謝リプログラミングは腫瘍の成長と化学療法耐性において重要な役割を果たしており、その中でもセリン代謝は腫瘍代謝の重要な特徴の一つです。セリンは非必須アミノ酸であり、主に外因性摂取とデノボ合成経路（Serine Synthesis Pathway, SSP）を通じて獲得されます。研究によると、外因性セリンの欠乏は腫瘍の成長を抑制し、5-FU耐性を低下させることが示されていますが、食事中のセリンを単純に制限するだけでは臨床的な効果が不十分です。これは、外因性の欠乏が内因性セリン合成の補償的活性化を引き起こすためです。したがって、セリン欠乏条件下で大腸癌がどのようにセリン代謝リプログラミングを調節するかを研究することが、5-FU耐性を解決する鍵となります。

論文の出典

この論文は、上海東方医院消化器内視鏡センターのZhukai Chen、Jiacheng Xu、Kang Fangら研究者によって共同で執筆され、Lechi Ye、Meidong Xu、Lingnan He、Tao Chenが連絡著者を務めました。論文は2025年に『Cell Communication and Signaling』誌に掲載され、タイトルは「FOXC1-mediated serine metabolism reprogramming enhances colorectal cancer growth and 5-FU resistance under serine restriction」です。

研究の流れと結果

1. セリン欠乏条件下でのセリン代謝酵素のアップレギュレーション

研究ではまず、RNAシーケンシングを用いてセリン欠乏条件下での大腸癌細胞SW1116の遺伝子発現変化を分析しました。その結果、セリン欠乏はセリン合成経路（SSP）関連遺伝子（PHGDH、PSAT1、PSPH）の発現を著しく上昇させることが明らかになりました。これらの遺伝子の発現はセリン欠乏24時間後にピークに達し、48時間後にタンパク質レベルで最高値に達しました。さらに、セリン欠乏はERK1/2-p-ELK1シグナル軸を活性化し、転写因子FOXC1の発現を上昇させることが示されました。FOXC1の上昇はセリン代謝酵素PHGDH、PSAT1、PSPHの転写を促進し、セリンの合成を強化し、大腸癌細胞の成長を支持しました。

2. SSP遺伝子が大腸癌細胞の成長と5-FU耐性に及ぼす影響

セリン欠乏条件下でのSSP遺伝子が大腸癌細胞の成長と5-FU耐性に及ぼす影響を探るため、研究者らはsmall interfering RNA（siRNA）を用いてPHGDH、PSAT1、PSPHの発現をノックダウンしました。その結果、これらの遺伝子のノックダウンは細胞内セリンレベルを著しく低下させ、細胞増殖を抑制しました。さらに、SSP遺伝子のノックダウンは大腸癌細胞の5-FU耐性を著しく低下させ、セリン代謝が5-FU耐性において重要な役割を果たしていることが示されました。

3. セリン欠乏条件下でのFOXC1の作用メカニズム

研究者らはさらに、セリン欠乏がERK1/2-p-ELK1シグナル軸を活性化し、FOXC1の発現を上昇させることを発見しました。FOXC1の上昇はSSP遺伝子の転写を促進し、セリンの合成を強化しました。さらに、FOXC1は一炭素代謝とDNA損傷修復を調節することで、大腸癌細胞の5-FU耐性を強化しました。実験により、FOXC1のノックダウンは細胞内セリンレベルを著しく低下させ、DNA損傷マーカーγH2AXの発現を増加させることが示され、FOXC1がDNA損傷修復において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。

4. 動物モデルによる検証

FOXC1の体内での役割を検証するため、研究者らはNSGマウスを用いて異種移植実験を行いました。その結果、セリン欠乏条件下では、FOXC1のノックダウンまたはERK1/2阻害剤U0126の使用が腫瘍成長を著しく抑制し、5-FUの効果を増強することが示されました。さらに、セリン欠乏は腫瘍組織中のセリンレベルを著しく低下させ、FOXC1がセリン代謝において重要な役割を果たしていることをさらに支持しました。

結論と意義

この研究は、セリン欠乏がERK1/2-p-ELK1シグナル軸を活性化し、FOXC1発現を上昇させることで、セリン代謝酵素PHGDH、PSAT1、PSPHの転写を促進し、セリン合成を強化し、大腸癌細胞の成長と5-FU耐性を支持するメカニズムを明らかにしました。研究結果は、食事中のセリン制限とERK1/2-p-ELK1-FOXC1軸を標的とした治療を組み合わせることが、大腸癌治療の有効な戦略となり得ることを示しており、5-FUの効果を著しく高める可能性があります。

研究のハイライト

1. 新規メカニズムの発見：研究は初めて、FOXC1がセリン欠乏条件下でセリン代謝酵素の発現を調節し、大腸癌細胞の成長と5-FU耐性を強化するメカニズムを明らかにしました。
2. 多層的な実験検証：研究は細胞実験、動物モデル、臨床データ分析を通じて、FOXC1がセリン代謝と5-FU耐性において重要な役割を果たすことを包括的に検証しました。
3. 臨床応用の可能性：研究は食事制限と標的治療を組み合わせた戦略を提案し、大腸癌治療に新たな視点を提供しました。

その他の価値ある情報

研究ではまた、セリン欠乏が細胞内活性酸素（ROS）レベルを増加させ、ERK1/2シグナル経路を活性化し、FOXC1の上昇をさらに支持することが明らかになりました。この発見は、セリン代謝と酸化ストレスの関係を理解するための新たな視点を提供します。

この研究は、大腸癌がセリン欠乏条件下でどのように代謝適応を行うかを明らかにしただけでなく、新しい治療戦略の開発に重要な理論的基盤を提供しました。