嗅覚適応および神経細胞の老化の違いに関して段階的・持続的なグリアGABA

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嗅覚適応 神経細胞の老化 グリア細胞 GABA 神経保護

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背景紹介

好酸性γ-アミノ酪酸（GABA）は脳内の主要な抑制性神経伝達物質であり、二つの異なるモード—短期的（phasic）と持続的（tonic）—を通じて神経細胞の活動性と可塑性を調整します。しかし、グリア細胞におけるGABAの伝達メカニズムと生理的機能については依然として理解が限られています。グリア細胞、特に星状グリア細胞は、GABA、グルタミン酸、D-セリンおよびATPなどのグリア伝達物質を放出することによってシナプスの恒常性を調整し、行動を制御します。しかし、神経グリア細胞がGABAを合成および放出して神経興奮-抑制バランスを維持することが示されていますが、その具体的なメカニズムについては依然として不完全な理解に留まっています。

この問題をさらに探るために、本研究はモデル生物線虫（Caenorhabditis elegans）を選びました。この生物の神経系はわずか302個の神経細胞と56個のグリア細胞から構成されており、哺乳類のグリア細胞と起源、発育、形態および機能が似ています。研究は線虫のAMSH（Amphid Sheath）グリア細胞とそれがASH（Amphid Single Cilium）に与える調整作用に焦点を当て、グリアGABA伝達が嗅覚適応と神経細胞老化に及ぼす影響を探ります。

論文出典

この論文は、浙江大学医学院の脳科学・脳医学研究所からHankui Cheng、Du Chen、Xiao Liおよびその他の共同研究者によって行われ、Neuron誌の2024年5月1日号（第112巻、1473-1486ページ）に発表されました。主要な対応著者はLijun Kangであり、連絡先はkanglijun@zju.edu.cnです。

研究詳細プロセス

実験プロセス

本研究では、著者は一連の精密な実験手段を用いて、AMSHグリア細胞におけるGABA信号がASH神経細胞に与える影響を明らかにしました：

  1. 遺伝スクリーニングおよび突然変異体構築：

    • 遺伝スクリーニングを通じて、研究者はGABAがAMSHグリア細胞内のBestrophin-9/-13/-14陰イオンチャネルを介して拡散し、主として隣接するASH神経細胞の代謝型GABAB受容体（GBB-1）を活性化することを発見しました。
    • GABA合成遺伝子（例: unc-25）の欠失突然変異体およびRNAi干渉株の作成と検証により、グリア-神経細胞伝達におけるGABAの役割を解析しました。

  2. カルシウムイメージング：

    • カルシウムイメージング技術を用いてASH神経細胞のカルシウム応答を記録し、老化過程におけるASH神経細胞の興奮性変化を評価しました。

  3. 行動学テスト：

    • 1-オクタノール（1-octanol）誘導による嗅覚回避行動（回避行動の開始時間）を使用して、異なる年齢段階における老化線虫の嗅覚適応能力を評価しました。1-オクタノールおよびイソアミルアルコール（IAA）の行動および生理応答が、異なる条件下で顕著な変化を示しました。

  4. 形態学分析：

    • 顕微鏡を使用してASH神経細胞樹状突起内に形成されるビーズ状構造を観察し、老化関連の形態変化を評価しました。このビーズ状構造は線虫の年齢が増すにつれて顕著に増加し、特に暗く、緑色蛍光タンパク質（GFP）がない中心部分の泡状病変は、細胞死と関連している可能性を示唆しました。

  5. 特定遺伝子復元実験：

    • 突然変異体AMSHグリア細胞内で関連遺伝子（例: unc-25、bestrophinsなど）を復元し、これらの遺伝子がASH神経細胞に与える調整作用を評価しました。

主な結果

  1. GABAの老化への調整：

    • unc-25突然変異体およびBestrophin突然変異体では、ASH神経細胞の過度の興奮が観察されました。unc-25またはBestrophinsの復元により、この過度の興奮が緩和され、GABAがASH神経細胞の興奮性および老化を調整する役割が示されました。

  2. GABAの嗅覚適応への調整：

    • カルシウム依存性シナプス小胞放出（UNC-47/VGAT）を通じたGABAがASH神経細胞の嗅覚適応に重要な役割を果たしていることが発見され、Bestrophinsチャネルを介したGABAはその役割を果たしていないことが示されました。

  3. 受容体の区別作用：

    • 代謝型GABAB受容体（GBB-1）はASH神経細胞における老化過程の調整に主要な役割を持ち、イオン型GABAA受容体（LGC-38）はASH神経細胞の嗅覚適応に関与していることが示されました。

  4. ASH神経細胞形態への影響：

    • 老化過程において、GABA信号の欠如によりASH神経細胞樹状突起内にビーズ状構造が顕著に増加することが示され、この現象はAMSHグリア細胞内でunc-25の発現を回復させることで逆転できました。

研究の結論

AMSHグリア細胞およびASH神経細胞内でのGABA伝達メカニズムを解析することで、研究はGABAが線虫の短期的な嗅覚適応および長期的な神経細胞老化の調整における異なる役割を明らかにしました。この研究は、グリア細胞が神経機能に与える影響を理解するための新たな視点を提供するだけでなく、健康的な老化と神経の恒常性を促進する戦略を開発するための潜在的な標的を提供します。

研究のハイライト

  1. デュアルモードGABA伝達：

    • 研究は、グリア細胞のGABA放出の二つのモード（短期的および持続的）が神経細胞の適応と老化の調整における異なる役割を初めて明らかにしました。

  2. グリア-神経細胞相互作用メカニズム：

    • 遺伝スクリーニングおよび特定遺伝子操作を通じて、グリア細胞が異なる経路を介してGABAを放出し、隣接する神経細胞受容体を異なる形で活性化するこのメカニズムを明らかにし、神経ネットワークでの興奮-抑制バランスの理解に新たな視点を提供しました。

  3. 神経保護作用：

    • 研究は、持続的なGABA放出がGABAB受容体を活性化してASH神経細胞を老化による過度の興奮および退行性病変から保護することを示しました。これは神経退行性疾患の研究に新たな方向性を提供します。

  4. 潜在的応用：

    • 研究は、グリア-神経細胞のGABAエルギック伝達の調整が健康的な老化を促進し、神経の恒常性を維持する一生涯の戦略として役立つ可能性があることを提起し、重要な応用科学的価値を持ちます。この研究は、グリア-神経細胞間の相互作用の複雑性と、それが神経系の安定性の維持における重要な役割を示しており、神経科学分野における重要な進展です。