腫瘍関連のNK細胞がIL-6/STAT3経路を通じてMDSC媒介の腫瘍免疫耐性を推進

腫瘍関連NK細胞がIL-6/STAT3軸を介してMDSCによる腫瘍免疫耐性を促進する —— Neoらの研究

近年、研究者たちは腫瘍免疫逃避のメカニズムを探究し、癌免疫療法の成功率を向上させることに力を注いでいます。腫瘍微小環境に蓄積するCD8 T細胞は、免疫チェックポイント阻害療法の反応を決定する重要な因子ですが、腫瘍の進行はしばしば免疫耐性および未熟な骨髄系細胞（MDSCs）の蓄積を伴います。これらのMDSCsは多種の癌において抗腫瘍CD8 T細胞の反応を抑制し、その生物学的特性は完全には明らかにされていません。

研究の背景と目的

本稿の著者はNK細胞と骨髄系細胞の相互作用を探索し、腫瘍関連NK細胞がどのようにIL-6/STAT3経路を通じてMDSCの発達を促進し、腫瘍免疫逃避を媒介するかを明らかにすることを目指しています。既存の研究によれば、NK細胞はウイルスに感染した細胞や癌化した細胞の監視および排除能を持つだけでなく、異なる生理環境でその機能と表現型の可塑性を示します。研究では、NK細胞がGM-CSFやIL-10など多様な細胞因子を分泌し、これらの因子が腫瘍微小環境での骨髄系細胞の分化に影響を与える可能性があることが示されています。しかし、NK細胞が細胞間の相互作用においてどのように骨髄系細胞の機能に影響を与えるかは明らかではありません。

研究の情報源

本稿の著者はShi Yong Neo、Le Tong、Joni Chongなどであり、主にカロリンスカ研究所、シンガポール免疫学ネットワーク、シンガポール国立大学などの機関から来ています。本論文は2024年5月15日の『Science Translational Medicine』誌に掲載されました。

研究手順

1. 遺伝子署名と臨床的関連性 この研究ではまず、免疫チェックポイント療法を受けた患者のサンプルを分析し、NK細胞とMDSCの相互作用を明らかにしました。一連のトランスクリプトミクスおよび単一細胞トランスクリプトームデータ分析を通じて、非応答者における特異的な炎症遺伝子署名がNK細胞の遺伝子署名と強く関連していることを発見しました。

2. NK細胞の腫瘍経験表現型と免疫調節機能 次に、研究者たちは体外での腫瘍曝露実験を通じて、NK細胞が腫瘍に接触した後に特異的な表現型変化を示し、CD69やPerforinのアップレギュレーションおよび免疫抑制機能の獲得を観察しました。そして、RNAシーケンス分析を通じて、これらの腫瘍経験NK細胞の遺伝子発現変化を示しました。

3. NK細胞が骨髄系細胞に与える影響 骨髄系細胞に対して、研究者たちは腫瘍経験NK細胞が単球の抑制機能を強化し、抗原提示機能を抑制することで、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）の腫瘍認識に影響を与えることを観察しました。NK細胞はまた、中性粒細胞の抑制能力を強化し、内因性のストレス応答を誘導することで腫瘍微小環境中で中性粒細胞を維持しました。

4. 患者の癌組織におけるNK細胞と骨髄系細胞の表現型分析 フローサイトメトリーを用いて乳癌および肉腫患者の腫瘍組織を分析し、腫瘍浸潤NK細胞がIL-6を含む多様な細胞因子を分泌し、MDSCのマーカーと強く関連することを発見しました。さらに、IL-6がNK細胞による骨髄系細胞の作用において重要な役割を果たすことが実証されました。

5. 腫瘍のMHCI発現への影響 マウスモデルを用いた研究では、腫瘍中のIL-6レベルの上昇が高MHCI発現と関連し、MHCI欠損マウスの腫瘍においてNK細胞は強いIFN-γ生成能力を示し、それによりNK細胞の相互作用が骨髄系細胞の抑制機能を弱めることが明らかになりました。

研究結果

1. 遺伝子発現の関連 腫瘍サンプル中で、特異的な炎症遺伝子署名とNK細胞遺伝子署名は免疫チェックポイントの非応答者において強い正の相関を示し、この関連は特に黒色腫および食道癌患者に顕著です。

2. 抑制性NK細胞表現型 体外実験では、腫瘍に接触したNK細胞がCD69+およびPerforin-の表現型を示し、炎症促進因子および免疫抑制因子を分泌し、これらの機能がCD8+ T細胞の増殖能力をさらに抑制しました。

3. 抗原提示への影響 NK細胞はHLA-DR発現を低下させることで、単球の抗原提示機能を干渉し、腫瘍浸潤リンパ球（TILs）の腫瘍認識を弱めました。

4. 中性粒細胞の生存を維持する 内因性のストレス応答を高めることにより、腫瘍関連NK細胞は体外および体内実験で中性粒細胞の生存および抑制機能を維持し、これが腫瘍免疫逃避において重要な役割を果たしました。

5. 細胞間相互作用の検証 乳癌および肉腫患者の腫瘍組織において、IL-6の発現はMDSCのマーカーと顕著な正の相関を示し、NK細胞が腫瘍免疫耐性において重要な役割を果たしていることが再確認されました。

研究の意義

本研究は腫瘍関連NK細胞がIL-6/STAT3軸を介してMDSCによる腫瘍免疫耐性を駆動するメカニズムを明らかにし、腫瘍微小環境における細胞間相互作用の理解を深め、新たな視点を提供します。研究結果は、高NK細胞含量の腫瘍が必ずしも良好な予後を示すわけではなく、かえって免疫耐性を促進する可能性があることを示しています。したがって、今後の治療戦略はNK細胞の機能を調節し、免疫抑制因子の生成を回避しつつ、樹状細胞の発達と募集を促進することを考慮すべきです。これにより、癌治療に新たな治療手段が提供されるでしょう。

研究のハイライト

1. NK細胞とMDSCの重要な相互作用メカニズムを解明 多様な実験を通じて、腫瘍関連NK細胞がIL-6/STAT3軸を利用して骨髄系細胞を調節し、腫瘍免疫逃避を促進することを実証しました。

2. 精密医療の新規ターゲットを提供 IL-6/STAT3シグナル経路を抑制することで、免疫抑制を軽減し、抗腫瘍T細胞反応を強化する新たな戦略を提供します。

3. 腫瘍微小環境における細胞間相互作用の深い理解 研究結果は腫瘍微小環境内でのNK細胞の複雑な役割を強調し、今後の研究の新たな方向性を示しています。

この研究は、多層的な実験検証を通じて腫瘍関連NK細胞が腫瘍免疫耐性において果たす重要な役割を明らかにし、癌免疫療法に重要な科学的根拠と潜在的治療ターゲットを提供しています。