単一細胞ロングリードシーケンシングベースのマッピングにより、発達途上および成体のマウスとヒト脳における特殊なスプライシングパターンが明らかになった

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シングルセル解析技術が発生および成体のマウスとヒトの脳における特異的スプライシングパターンを明らかにした

神経系では、メッセンジャーRNA(mRNA)のスプライシング形態が細胞アイデンティティの確立と細胞機能の調節において重要な役割を果たしている。しかし、今までのところ、脳領域のmRNAスプライシング形態を包括的に描いたアトラスがなかった。最近、ニューヨークの研究チームが、改良型シングルセル長読み解析法(scIsoR-seq2)を用いて、マウスとヒトの脳におけるmRNAの全長スプライシング形態を系統的に研究し、異なる脳領域、発生段階、細胞タイプ間で比較を行った。

この研究はWeill Cornell Medicine のHagen U. Tilgner 博士とM. Elizabeth Ross 博士の研究室が主導し、論文は Nature Neuroscience 誌に掲載された。研究者らは、マウス脳の異なる発生段階(生後14日、21日、28日、56日)と異なる脳領域(海馬、視覚皮質、線条体、視床、小脳)からシングルセル転写データを取得し、深く解析した。

研究の過程で、72%の遺伝子についてmRNAのスプライシング形態の発現が発生段階、細胞タイプ、または脳領域によって顕著に変化することが明らかになった。スプライシング部位、転写開始部位、ポリアデニル化部位の選択は細胞タイプ間で顕著に異なり、それによってコードされるタンパク質構造が影響を受け、疾患関連変異と関連していた。さらに、神経伝達物質輸送やシナプス回転に関連する遺伝子は、細胞タイプと脳領域の間で変動するスプライシングパターンを示した。

注目すべき点は、マウスの思春期(生後21-28日)の間に、主要な細胞タイプ全てでスプライシング変異のピークが見られ、特に大脳領域(海馬や皮質など)でそうであった。この重要な時期に、神経細胞サブタイプは大脳半球でのスプライシング変異が最も顕著であった。

さらに、研究者らは、マウスの細胞タイプ特異的スプライシングパターンがヒト海馬でも保存されていることを発見し、結果をヒト脳に外挿できることを示した。一方で、ヒト脳には新しい細胞タイプ特異的スプライシング形態が獲得されており、機能獲得型の新規スプライシング形態の存在が示唆された。

この包括的なシングルセル全長スプライシングアトラスは、発生、解剖構造、種を超えたスプライシング変異の高い程度を明らかにし、脳の転写調節の理解に新たな洞察を与えた。研究成果は www.isoformatlas.com で公開されている。