ATP感受性カリウムチャネルは糖代謝フラックスを変化させて皮質活動と睡眠を調節する

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ATP感受性カリウムチャネル 糖代謝フラックス 睡眠/覚醒 皮質活動 代謝センサー

KATPチャネルは糖酵解フラックスを調節して大脳皮質活動と睡眠に影響を与える

学術的背景

グルコースは、脳の主要なエネルギー源であるだけでなく、神経伝達物質合成のための生合成基質でもあります。糖酵解フラックスの変化は、神経伝達物質の合成に影響を与え、それによって大脳皮質の電気活動、覚醒、および睡眠状態を変化させる可能性があります。KATPチャネル（ATP感受性カリウムチャネル）は、細胞内のATPレベルを感知できる代謝センサーであり、糖酵解フラックス、覚醒、および睡眠/覚醒遷移を調節します。しかし、KATPチャネルがどのように代謝を調節して睡眠/覚醒状態を維持し、切り替えるかについての具体的なメカニズムはまだ十分に理解されていません。本研究は、KATPチャネルが糖酵解フラックスを調節して大脳皮質活動と睡眠/覚醒状態に影響を与える仕組みを探り、その背後にある分子メカニズムを明らかにすることを目指しています。

論文の出典

本研究はNicholas J. Constantino、Caitlin M. Carroll、Holden C. Williamsら研究者たちによって共同で行われ、研究チームはUniversity of Kentucky、Washington University School of Medicineなど複数の著名な機関から参加しました。論文は2025年2月18日に『PNAS』（Proceedings of the National Academy of Sciences）に掲載され、タイトルは「ATP-sensitive potassium channels alter glycolytic flux to modulate cortical activity and sleep」です。

研究の流れと結果

1. ニューロンにおけるKATPチャネルの発現位置

研究者たちはまず、公開されている単一細胞RNAシーケンスデータ（brainrnaseq.orgとportal.brain-map.org）を分析し、KATPチャネルの主な発現位置を特定しました。その結果、KATPチャネルのサブユニットKir6.2（KCNJ11遺伝子によりコードされる）とSUR1（ABCC8遺伝子によりコードされる）は主に興奮性ニューロンと抑制性ニューロン、特にグルタミン酸作動性ニューロンとGABA作動性ニューロンに発現しており、非ニューロン細胞（例えばグリア細胞や血管細胞）にはほとんど発現していないことがわかりました。この発見は、KATPチャネルの欠損が主にニューロンの代謝と興奮性に影響を与えることを示唆しています。

2. KATPチャネル欠損が糖酵解と神経伝達物質合成に与える影響

研究者たちはU-13C-グルコースを経口投与し、安定同位体解析メタボロミクス（SIRM）技術を使用して、KATPチャネル欠損マウス（Kir6.2−/−）と野生型マウス（WT）の脳におけるグルコース代謝を分析しました。その結果、Kir6.2−/−マウスでは糖酵解フラックスが増加し、神経伝達物質合成が減少することが明らかになりました。具体的には、Kir6.2−/−マウスの脳ではピルビン酸と乳酸のレベルが著しく上昇し、一方でグルタミン、GABAなどの神経伝達物質前駆体の合成が減少していました。これは、KATPチャネル欠損がグルコースを神経伝達物質の生合成ではなく糖酵解に優先的に使用させることを示しています。

3. KATPチャネル欠損がミトコンドリア呼吸に与える影響

糖酵解フラックスの増加がミトコンドリア機能障害によるものではないことを確認するため、研究者たちはKir6.2−/−マウスとWTマウスのシナプスおよび非シナプスミトコンドリアを分離し、酸素消費率（OCR）を測定しました。その結果、両方のマウスグループ間でミトコンドリア呼吸機能に有意な差はなく、糖酵解フラックスの増加はミトコンドリア機能障害によるものではなく、KATPチャネル欠損の直接的な結果であることが示されました。

4. KATPチャネル欠損が脳波活動と行動に与える影響

脳波（EEG）記録を通じて、研究者たちはKir6.2−/−マウスがすべての睡眠/覚醒状態において絶対的な脳波パワーが著しく低下していることを見つけました。特に、覚醒に関連するθ波（4-8 Hz）およびα波（8-13 Hz）帯域で顕著でした。さらに、Kir6.2−/−マウスは麻酔誘導および回復時間において遅延を示し、覚醒/睡眠の切り替え能力が損なわれていることを示唆しています。行動学実験では、Kir6.2−/−マウスの不安様行動が減少している一方で、記憶機能が若干低下していることもわかりました。

5. KATPチャネル欠損が睡眠/覚醒状態に与える影響

EEG/筋電図（EMG）記録を通じて、研究者たちはKir6.2−/−マウスが光周期開始時（ZT0-3）に覚醒時間が著しく増加することを発見しました。これは、覚醒から睡眠への切り替えが遅れていることを示しています。さらに、Kir6.2−/−マウスは睡眠中の相対的な脳波パワーが低周波（例：θ波）から高周波（例：γ波）に偏移しており、睡眠の質が低下していることを示しています。

6. KATPチャネル欠損が脳間液乳酸ダイナミクスに与える影響

研究者たちはEEG/EMGと脳間液（ISF）乳酸レベルを同時に記録し、Kir6.2−/−マウスが睡眠/覚醒の切り替え中にISF乳酸の変化速度が著しく遅いことを発見しました。具体的には、Kir6.2−/−マウスは睡眠から覚醒への切り替え時にISF乳酸の上昇が遅く、覚醒から睡眠への切り替え時にはISF乳酸の低下が遅くなっていました。これにより、KATPチャネルがISF乳酸ダイナミクスを調節する上で重要な役割を果たし、睡眠/覚醒の切り替えに影響を与えることが示されています。

7. KATPチャネルの概日リズム発現

RNAシーケンスとリズム解析を通じて、研究者たちはKCNJ11およびABCC8遺伝子の発現が概日リズムを持つことを発見しました。これらの遺伝子の発現量は光周期中にピークを迎え、暗周期中に低下していました。この発見は、KATPチャネルの発現が概日リズムによって制御されており、これがKir6.2−/−マウスの特定の時間帯での睡眠/覚醒状態の変化がより顕著になる理由を説明する可能性があることを示しています。

結論と意義

本研究は、KATPチャネルが糖酵解フラックスを調節することで大脳皮質活動、覚醒、および睡眠/覚醒状態に影響を与えるメカニズムを明らかにしました。具体的には、KATPチャネル欠損はグルコースを神経伝達物質の生合成ではなく糖酵解に優先的に使用させ、それによって大脳皮質の電気活動を低下させ、睡眠/覚醒の切り替えを遅らせます。さらに、KATPチャネルの発現は概日リズムによって制御されており、これが睡眠/覚醒状態の維持と切り替えにさらなる影響を与えています。この研究は、代謝と神経活動の関係に関する我々の理解を深めるとともに、KATPチャネルに関連する疾患（例：2型糖尿病、DEND症候群）に対する新しい研究視点を提供します。

研究のハイライト

  1. KATPチャネルの代謝調節作用：KATPチャネルが糖酵解フラックスを調節して神経伝達物質合成と大脳皮質活動に影響を与えることを初めて明らかにしました。
  2. 睡眠/覚醒の切り替えの分子メカニズム：KATPチャネルがISF乳酸ダイナミクスと睡眠/覚醒の切り替えにおいて果たす重要な役割を解明しました。
  3. 概日リズムと代謝の相互作用：KATPチャネルの発現が概日リズムによって制御されていることを発見し、睡眠/覚醒状態の昼夜変化を理解するための新しいアプローチを提供しました。

本研究は、代謝と神経活動の間の複雑な関係について新たな洞察を提供し、関連疾患の治療に潜在的な標的を提示しました。