TDCS の強度依存的な効果はドーパミンに関連している

2024-06-04 Tue
大脳皮質電気刺激が動作学習に与える強度依存性影響とドーパミンの関係背景紹介近年、非侵襲的脳刺激技術である経頭蓋直流電気刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)は、神経可塑性研究において広く利用されており、認知と行動の調節に使用されています。しかし、刺激プロトコルを最適化してその利点を最大化することは依然として大きな課題です。そのためには、刺激が大脳皮質機能および行動にどのように影響を与えるかを理解する必要があります。現在、tDCS強度と脳興奮性の関係には用量反応関係が存在するという証拠が増えているものの、行動との関係についてはまだ十分に解明されていません。また、この用量反応関係を駆動する可能性のある神経生化学的なメカニズムを探る研究は少ないです。本研究では、著者らは三つの異なる強度のtDCS（1 mA、2 mA、4 mA）が動作シーケンス学習に与える効果を研究し、この用量反応関係におけるドーパミンの役割を評価しました。
研究出典本研究は、The University of QueenslandとEdith Cowan Universityに所属するLi-Ann Leow、Jiaqin Jiang、Samantha Bowers、Yuhan Zhang、Paul E. DuxおよびHannah L. Filmerらによって執筆され、2024年4月に『Brain Stimulation』誌に掲載されました。
研究総括研究デザイン本研究は事前登録されたデザイン（https://osf.io/jegsr）に基づき、因子デザイン（factorial design）を用いて実施されました。このデザインには、用量（sham、1 mA、2 mA、4 mA）と薬物（levodopa、placebo）の被験者間変量、さらに繰り返しシーケンスおよびランダムシーケンスを評価する被験者内変量が含まれていました。すべての参加者はランダムに八つの実験条件のいずれかに割り当てられ、すべての参加者は異なるブロックで五つの要素からなるシーケンス学習課題を実施しました。
参加者参加者は右利きの18歳から35歳の間（平均年齢20歳、標準偏差4歳）であり、既知の神経疾患または精神疾患がなく、また脳刺激またはlevodopaの禁忌症もありませんでした。また、参加者の楽器訓練は13年未満であり、現在週に20時間未満の音楽またはゲーム訓練を受けていました。参加者はlevodopa-sham-tDCS（n=17）、levodopa-1 mA（n=16）、levodopa-2 mA（n=19）、levodopa-4 mA（n=18）、placebo-sham-tDCS（n=17）、placebo-1 mA（n=17）、placebo-2 mA（n=17）、placebo-4 mA（n=16）のいずれかのグループに擬似ランダムに割り当てられました。本研究はThe University of Queenslandのヒト研究倫理委員会の承認を得て、ヘルシンキ宣言に従っています。すべての参加者は書面でのインフォームドコンセントに署名しました。
薬物および刺激操作実験の最初のセッションでは、まず参加者の血圧と感情評価を行い、その後、ビタミン（placebo）またはlevodopa（madopar 125: 100 mg levodopaと25 mg benserazide hydrochloride）をそれぞれオレンジジュースに分散させて投与しました。次に、参加者は朝型・夜型質問表と感情評価を行いました。その後、刺激電極が設定されました。
実験のタスク部分では、まず参加者はタスクの手順に慣れ、その後にbaseと訓練セッションで動作シーケンス学習タスクを実施しました。訓練中に電気刺激が行われました。1 mA, 2 mA, 4 mAの条件では、電気刺激は11分間持続しました；sham条件では刺激はわずか1分15秒のみ持続し、その後に微小なパルスで維持されます。興味深いことに、shamとactiveの両方の情動の予測結果は、shamグループではsham刺激を正しく予測する確率がchanceより低いことを示し、これは以前の研究結果と一致しています。
実験結果の解析Bayesian分析方法を利用し、反応時間を用いて動作シーケンス学習（学習とも呼ばれる）を推定し、ランダムシーケンスの反応時間を減算して標準化しました。異なる強化段階の学習状況およびホルモン表現時間を調査しました。
ベースライン訓練前では、異なる刺激条件下でのシーケンス学習に差は見られませんでした（主効果：強度および薬物の相互作用p > 0.05）。
シーケンス学習全体として、訓練は参加者のパフォーマンスを向上させました。具体的には、シーケンストライアルの反応時間が著しく短縮されましたが、ランダムトライアルでは同様の効果は見られませんでした。この効果は48時間以上の遅延後にも続き、その後の反応時間は基線よりも顕著に速くなりました。
ホルモンとlevodopaが取得プロセスに与える影響levodopaがない場合、4 mA tDCSはシーケンスの取得を改善し、1 mA tDCSは取得効率を低下させました。levodopaの効果によってこの効果は逆転しました。これは、異なる訓練段階における刺激強度と薬物の相互作用が顕著であることを示しています。
取得終了、保持および転送取得終了時点で、刺激強度およびlevodopaはパフォーマンスを著しく変えることはありませんでした。同様に、維持段階でもパフォーマンスは同様でしたが、2 mA tDCSは最も悪いクロスハンド転送効果を引き起こしました。levodopaはこの過程を顕著に変えることはありませんでした。
議論本研究は、ドーパミンがtDCSの強度依存性作用における因果的役割を果たしていることを示す初の証拠を提供します。既存の研究では、刺激強度の上昇に伴い、tDCSがシーケンス学習に対して正の効果を示すとされていますが、この効果はlevodopaを組み合わせた場合に逆転します。これはおそらく、levodopaが中脳のドーパミンレベルを向上させ、一方でtDCS自体のドーパミン放出が既に最適な用量に十分達しているためであると考えられます。
注目すべき点として、他の研究と異なり、本研究ではtDCSなしでのlevodopaがシーケンス学習に与える影響は観察されませんでした。今後の研究では、この差異の背後にあるメカニズムを探究し、個体差がtDCSと薬物に対する反応性に与える影響を考慮する必要があります。
本研究の発見は、ドーパミン機能が変わった群体（たとえば、高齢者やパーキンソン患者）におけるtDCSの応用において重要な意義をもたらし、これらの集団に最適な刺激プロトコルと薬物併用を設計することで治療効果を向上させる可能性があります。
結論本研究は、顕性の動作シーケンス学習に対するtDCSの非線形用量効果を明らかにし、この過程においてドーパミンが果たす重要な役割を示しました。この研究は、刺激が動作学習の進行をどのように調整するかを理解する上で大きな進展をもたらし、未来のカスタマイズされたtDCSの応用に対する新たな洞察と方向性を提供します。