GRIN2A変異は多くのがんにおける免疫チェックポイント阻害剤の利益を享受する層別化の新しい指標である

背景紹介

免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）治療は、細胞毒性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）およびプログラム死（リガンド）1（PD-(L)1）経路を調節することにより、多くのがん治療において革命的な進展を遂げました。しかし、ICIsの有効性が顕著である一方で、異なる腫瘍患者間の臨床反応には依然として顕著な差異があります。そのため、ICI反応を予測する信頼できるバイオマーカーを識別することは、より精密な治療介入の開発において緊急課題となっています。現在の研究では、免疫チェックポイントのレベル、腫瘍変異負荷（TMB）、非整倍性スコア、挿入欠失変異、単一ヌクレオチド変異（SNV）の新抗原負荷、マイクロサテライト不安定性、リンパ球浸潤、特定の遺伝子変異およびコピー数変異（CNA）など、さまざまなバイオマーカーがICI反応に関連しています。しかし、これらのバイオマーカーは実際の応用にはまだ限界があります。

N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）は、2つのNR1（GRIN1）および2つのNR2（GRIN2（A–D））サブユニットからなるヘテロ四量体複合体であり、主に神経細胞で過剰発現しています。NMDARは、グルタミン酸などのリガンドと結合することにより、カルシウムイオン（Ca²⁺）の流入を促進し、それによってカルシウム依存性のシグナル伝達経路を活性化します。これらの受容体は、学習、記憶、神経変性疾患、てんかんおよび腫瘍発生を含む多くの神経生物学的プロセスおよび疾患の病理において重要な役割を果たし、腫瘍免疫に顕著な影響を与えます。最近の臨床試験では、抗血管新生治療および免疫チェックポイント阻害剤治療を受けた患者の予後が改善され、NMDARが潜在的な血管新生性腫瘍内皮バイオマーカーとして、免疫治療の効果に影響を及ぼす可能性があることが示されています。したがって、NMDAR遺伝子変異は免疫治療反応の予測において重要な役割を果たすかもしれません。しかし、NMDARのゲノム変化とICI反応との関連はまだ詳しく研究されていません。

研究の出所

この研究は、中国の華中科技大学同済医学院の李赣勋、常瑞智、刘桐桐、金冠男、陆侃、勇图影、李自富、刘季红およびそのチームによって完了し、2024年の《Cancer Gene Therapy》誌に掲載されました。これらの著者は、華中科技大学同済病院の肝臓外科センター、麻酔科、腎臓病科、国家工学研究センター、泌尿器科などの複数の研究機関から来ています。

研究のプロセス

研究は発見コホート、検証コホート、および非ICI治療コホートの分析に分かれています。

発見コホート

まず、ICIs治療を受けた901人の患者の全エキソンシーケンシング（WES）系列および対応する臨床注釈を体系的に収集しました。これらの患者は、6つの既発表の研究から集めたものであり、非小細胞肺癌（NSCLC）、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、腎透明細胞癌（RCC）、および膀胱癌の5つの腫瘍タイプが含まれています。標準化された品質管理および変異コールパイプラインを使用してすべての原始データを処理し、シーケンスカバレッジが低いか腫瘍純度が低いサンプルを除外しました。NR2サブユニット中のGRIN2A変異を主要な研究対象としました。

検証コホート

検証コホートはMemorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）からのもので、1513人の異なるタイプの癌の患者が含まれています。これらの患者もICIs治療を受けており、研究はそのゲノムデータおよび臨床結果を分析して発見コホートの結果を確認しました。

非ICI治療コホート

さらに、ICIs治療を受けていない患者におけるGRIN2A変異の予後影響を探るために、4つの出所から対応する患者を含めました。これらのデータ出所には、Samsteinらの研究、TCGA、ICGC、およびCPTACプロジェクトが含まれています。

実験結果

発見コホートの結果

発見コホートでは、GRIN2A変異サブタイプの患者がより高い客観的反応率（ORR：36.8％ vs 25.8％）および持続的な臨床利益（DCB：55.2％ vs 38.7％）を示し、患者の無進行生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が顕著に延長されました。

検証コホートの結果

検証コホートの結果も発見コホートと一致し、GRIN2A変異患者も顕著な全生存期間の改善を示しました。さらに、潜在的な交絡因子（性別、年齢、薬剤、腫瘍純度、CNAおよびTMBレベル）を調整しても、GRIN2A変異患者は依然として有意に長い生存期間を持っていました。

非ICI治療コホートの結果

しかし、4つの独立した非ICI治療コホートでは、GRIN2A変異患者と非変異患者の間に予後の顕著な差は見られませんでした。

結論と研究価値

研究は、GRIN2A変異がICIs治療を受ける多くの癌患者の良好な予後と関連していることを示しています。生物学的メカニズムから見ると、GRIN2A変異患者はより高い腫瘍免疫原性と多くの抗腫瘍免疫細胞浸潤を示し、これはその良好な治療反応の理由である可能性があります。

この研究は、NMDAR遺伝子変異と異なる癌患者がICIs治療を受ける臨床結果との関連を初めて体系的に分析しました。研究では、GRIN2A変異が新しい治療バイオマーカーであることを発見し、腫瘍免疫環境におけるその役割のメカニズムを深く検討しました。これにより、後続の臨床研究および治療戦略に貴重な理論的サポートが提供されました。

研究のハイライト

1. 新発見のバイオマーカー：GRIN2A変異は進行中の免疫治療の有効性を示す新しいバイオマーカー。
2. 多次元検証：発見コホートおよび検証コホートの多次元データ分析および検証により、結果は高い信頼性を持っています。
3. 深いメカニズムの探求：多層的な分析により、GRIN2A変異の免疫反応における可能性のあるメカニズムが明らかにされました。

その他の重要な情報

著者は、GRIN2A変異を予測バイオマーカーとしての有効性を検証するために、今後さらに大規模な前向き臨床試験が必要であることを提案しています。また、GRIN2A変異と免疫治療反応の関連を探るさらなる実験的研究の重要性も強調されています。

この研究を通じて、研究チームは癌免疫治療分野に新しい視点と新しい研究方向を提供し、個別化治療の発展を促進し、重要な科学および臨床的応用価値を持ちました。