肺癌ゲノミクスの最新研究：非小細胞肺癌の血液循環腫瘍DNA検査分析

背景と研究動機

近年、非小細胞肺癌（NSCLC）の治療は標的治療の成功により著しい変化を遂げました。国家総合癌症ネットワークガイドラインは、標的治療で恩恵を受ける可能性のある患者を特定するために、肺癌の広範な分子検査を推奨しています。しかし、NSCLC患者が十分な組織生検サンプルを取得することがますます難しくなっています。生物マーカーの数が増加することで、サンプルが完全な分子分析には不足しています。また、腫瘍の位置や患者の臨床状況から組織採取が非常に困難です。これらの組織検査の限界を克服するため、血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いた次世代シーケンシング（NGS）が期待されています。

研究の出所

この研究はHsin-Yi Wang、Chao-Chi Ho、Yen-Ting Linら複数の医師や博士後研究員によって共同で実施されました。彼らはNational Taiwan University Hospital（国立台湾大学病院）に所属しており、2024年1月に《JCO Precision Oncology》誌に公開されました。DOIは：https://doi.org/10.1200/po.23.00314です。

研究デザインと方法

研究デザイン

BFAST（Blood First Assay Screening Trial）は、NGS方法を用いてctDNAを検査する前向き研究であり、初回治療の末期または転移性NSCLC患者をスクリーニングします。この研究は国立台湾大学病院で実施され、269名の患者がFoundationOne Liquid Companion Diagnostic（F1LCDx）検査を受け、そのうち264名の患者も組織遺伝子検査を受けました。

研究対象とサンプル処理

すべての患者は血液スクリーニングのインフォームドコンセントに署名し、この研究は病院倫理委員会の承認を得ました。患者は18歳以上で切除不能なIIIB期またはIV期NSCLCと診断された方々です。研究期間は2019年2月から2022年3月までです。Genomic profiling（ゲノムプロファイリング）にはF1LCDxという混合捕捉NGS装置が用いられ、300以上の癌関連遺伝子の遺伝子変異が検出されました。

組織遺伝子検査にはEGFR、ALK、ROS1、およびBRAF変異の解析が含まれ、臨床医と患者の判断に基づいてオプションで組織NGSが行われました。各患者は包括的な遺伝子分析を通じて臨床的に関連する操作可能な変異が特定されました。これらの変異はESMO-ESCATおよびAMP/ASCO/CAP共同ガイドラインに基づく一級変異として定義されます。

実験結果とデータ分析方法

主なデータは各検査方法の感度と一貫性を含みます。研究は異なる診断方法間の一貫性を評価するためにカッパ検定を使用しました。また、無進行生存期間（PFS）と全生存期間（OS）をカプラン-マイヤー法を用いて推定し、Cox比例ハザード回帰分析を使用してPFSおよびOSに関連する要因を特定しました。

研究結果と分析

患者の特性と変異状況

269例の患者全体では、76.2%が操作可能な変異を示しました。標準的な組織検査では約22.7%の患者で既知のドライバー変異を検出できなかった一方で、液体NGS検査では14%の患者でRET、KRAS、MET、およびERBB2を含む追加の変異が検出されました。

検査方法の比較

単一遺伝子検査の感度は液体NGS検査に劣り、後者の感度は83.41%に達しました。ctDNA NGS検査を補完的に使用することで、患者全体で臨床的に関連する操作可能な変異の検出数が42%増加しました。さらに、包括的な遺伝子検査では、TP53、DNMT3A、TET2、およびPIK3CAなどの共存変異が54.3%の患者に存在することが発見されました。

EGFR変異を持つNSCLC患者では、TET2共存変異がEGFR-TKI治療の短い無進行生存期間と関連があることがわかりました。PFSの多変量解析でTET2がEGFR-TKI治療試験において有意に関連していることが示されました。

研究および臨床的意義

科学的価値

この研究は、初めて台湾地域で非小細胞肺癌患者の血液循環腫瘍DNAを体系的に分析し、組織遺伝子検査と比較しました。これにより、臨床実践において最適な遺伝子検査方法を選択するための重要なデータが提供されました。

応用価値

液体生検検査の正確性と感度を向上させることで、操作可能な変異を検出する割合を大幅に引き上げることができ、標的治療の恩恵を受ける可能性のある患者をさらに多くスクリーニングすることができます。組織生検が困難な患者にとって、液体生検は非侵襲的かつ効率的な代替案を提供します。

研究のハイライト

• 高検出率：ctDNA NGS検査を補完することで、臨床的に関連する操作可能な変異の検出数が42%増加しました。
• EGFRおよびTET2変異の関連性：TET2共存変異はEGFR-TKI治療の短いPFSと有意に関連していることは重要な発見です。
• 新しい検査方法：従来の組織遺伝子検査に対して、液体NGSが高い感度と検出範囲を示しました。

総括

この研究では、血液循環腫瘍DNAの分析を通じて、非小細胞肺癌患者に対してより多くの精密治療の可能性を提供しました。液体NGS検査は利便性が高く、検出範囲と感度の点で従来の組織遺伝子検査を上回り、特にアジア人集団に多い変異の検出においても優れています。さらに、共存変異の分析結果により、臨床医は治療計画を立てる際にさらなる要因を考慮することができ、精密医療の発展を促進します。

この研究により、将来にわたって液体生検が癌治療の分野でより広く応用されることが予測されます。特に十分な組織サンプルを取得できない患者にとって、これは重要な臨床的進展です。