PTEN状態に基づく転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の総生存期間と治療パターン

学術背景

前立腺癌は、世界中の男性において最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、がん関連死亡の主な原因でもある。およそ10%-20%の前立腺癌患者は去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に進行し、ほとんどのCRPC患者はさらに転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）にまで進展することが多く、これは通常致命的である。現在の治療法は生存期間を改善することができるが、疾患の生物学的特性や負担の違いにより、mCRPC患者の治療結果には顕著な差異が存在する。研究によれば、全ゲノムシーケンス（WES）を通じてmCRPCのより明確な理解が得られ、アンドロゲン受容体の変異、遺伝子融合、PTEN遺伝子の喪失などの異常が検出されている。

PTENは脂質ホスファターゼであり、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路を調節することで、細胞の生存、増殖、および代謝のプロセスを制御する。PTENの喪失はPI3K経路の異常活性化を引き起こし、前立腺癌を含むさまざまながんを誘発する。早期のPTEN機能喪失は予後不良と関連している。免疫組織化学（IHC）評価は、40%-50%のmCRPC患者にPTEN機能喪失（LOF）が存在することを示している。以前の研究は、IHCによって検出されたPTEN LOFが死亡リスクの56%-73%増加と関連していることを示している。

しかし、包括的なゲノム解析（CGP）はヌクレオチドレベルでバイオマーカーを検出でき、IHCよりも信頼性が高い可能性がある。現在、CGPによって検出されたPTEN LOFがmCRPC患者の予後や予測にどのような意味を持つかについてのデータは限られており、本研究は米国のがんクリニックの実臨床環境でCGPを用いて検出されたPTEN LOFの予後および予測効果を評価することを目的としている。

論文情報

本論文はShilpa Gupta, MD、Tumy To, PhD, MPH、Ryon Graf, PhD、Edward E. Kadel III, BS、Norelle Reilly, MD、Husam Albarmawi, PhDによって執筆され、それぞれCleveland Clinic Foundation、Genentech, Inc.、Foundation Medicine, Inc.からの所属である。論文は2024年3月28日にJCO Precision Oncologyに発表され、DOIはhttps://doi.org/10.1200/po.23.00562である。

研究方法

本研究は、2018年1月1日から2021年6月30日までにmCRPCと診断された男性患者を対象とした回顧的現実世界コホート解析である。本研究で使用されたデータベースは、匿名化されたFlatiron Health–Foundation Medicine（FH-FMI）癌臨床ゲノムデータベースで、このデータベースには患者の電子健康記録とゲノムデータが含まれている。腫瘍サンプルに対するNGSによるPTEN状態の包括的ゲノム解析を実施し、さらにKaplan-Meier法と多変量Coxモデルを用いて、異なるPTEN状態下で異なる治療方法を受けた患者の総生存期間を比較した。

研究プロセス

a) 研究プロセス: 1. データ収集: 全米280のがんクリニックから電子健康記録とゲノムデータを収集し、匿名化されたデータを解析に使用。 2. 腫瘍サンプル分析: Foundation MedicineのFoundationOne CDxおよびFoundationOne Solid Tumor Testを使用し、NGSにより300を超えるがん関連遺伝子、PTENを含む遺伝子状態をスクリーニング。 3. データ解析: Kaplan-Meier法および多変量Coxモデルを適用し、PTEN状態と患者の総生存期間との関係を解析。また、1Lおよび2L治療タイプとの関連も解析。

研究対象は合計524名の患者で、291名がPTEN正常、233名がPTEN LOF患者であった。関連する実験は、高スループットゲノムシーケンス技術を採用し、結果の正確性と包括性を確保した。

b) 主要研究結果: 1. 総生存期間: PTEN LOFは全体的な生存期間の顕著な短縮と関連があった（リスク比1.61、95% CI 1.07~2.42、p=0.024）。新しいホルモン治療（NHT）を受けた患者では、PTEN LOF群とPTEN正常群の中央値生存期間はそれぞれ18.2ヶ月と24.3ヶ月であり、タキサン系治療を受けた患者ではPTEN LOF群とPTEN正常群の中央値生存期間はそれぞれ9.4ヶ月と11.8ヶ月であった。 2. 治療パターン: PTEN LOF群とPTEN正常群の患者は1L治療パターンが似ており、主にアビラテロンとエンザルタミドが用いられていた。しかし、PTEN LOF群の患者は2L治療を受けることが少なかった。1L治療タイプ（NHTまたはタキサン系）がPTEN LOFと生存期間の関係に影響を与える証拠はなかった。

c) 結論: 本研究は、CGPによって検出されたPTEN LOFがmCRPC患者の生存期間の顕著な低下と関連していることを示した。PTEN LOF患者は予後が悪く、この遺伝子変異に対する治療法が欠けているため、この患者群にはさらなる医療ニーズが存在する。

d) 研究のハイライト: 1. 新規性: 大規模な臨床ゲノムデータと現実世界の臨床データを組み合わせ、信頼性の高いNGS技術を通じてPTEN LOFの予後の意義を明らかにした。 2. 臨床的意義: mCRPC患者の治療決定に貴重な情報を提供し、PTEN LOFに対する治療戦略の必要性を強調。 3. データ量の多さと信頼性の高さ: 広範な現実世界の臨床データとゲノムデータを活用し、研究結果の信頼性と普遍性を強化した。

本研究により、科学者たちは前立腺癌におけるPTEN LOFの役割を深く理解し、新しい治療法の開発に向けた方向性を提供した。