TBC1D2Bの喪失が進行性神経障害および歯肉過成長を引き起こす

2024-08-06 Tue
TBC1D2B遺伝子神経障害歯肉過成長遺伝的症候群オートファジーの欠陥神経変性疾患
TBC1D2B遺伝子欠損による進行性神経系疾患と歯肉肥大を伴う症候群背景紹介近年、ゲノミクス技術の急速な発展に伴い、遺伝的変異と人間の疾患との関係についての科学者の理解が深まっています。現在、これらの遺伝的変異が神経発達と神経変性疾患において重要な役割を果たしていることを示す研究が増えています。TBC1D2B遺伝子は、Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC)ドメインを含むRab特異的GTPase活性化タンパク質（TBC/RabGAPs）ファミリーに属します。以前の研究では、TBC1D2B遺伝子の両アレル性（biallelic）機能喪失変異が、歯肉肥大を伴う、または伴わない認知障害とてんかんを持つ5人の患者と関連付けられています。しかし、TBC1D2B遺伝子変異の表現型の多様性と分子メカニズムについての理解はまだ不十分です。そのため、Frederike L. Harmsらの最新の研究は、両アレル性TBC1D2B変異を持つ5人の新しい患者を報告し、これまでに知られている10人の患者の分子的および臨床的特徴を詳細に説明することで、この遺伝子の神経系疾患における役割をさらに明確にすることを目的としています。
論文の出典この学術論文は、Frederike L. Harms、Jessica Erin Rexach、Stephanie Efthymiouなど多くの科学者によって共同執筆され、著者はドイツのUniversity Medical Center Hamburg-Eppendorf、アメリカのUniversity of California Los Angeles、イギリスのUCL Queen Square Institute of Neurologyなどの機関に所属しています。論文は2024年にEuropean Journal of Human Geneticsに掲載されました。
研究プロセス研究対象と方法この研究では、両アレル性TBC1D2B変異を持つ新たに診断された5人の患者（番号7から11）のサンプルを収集し、遺伝子マッチングまたは紹介メカニズムを通じて取得しました。研究者はこれらの患者に対して遺伝子シーケンシングを行い、TBC1D2B変異が転写とタンパク質レベルに与える影響を分析し、以前に報告された5人の患者のデータと組み合わせて、TBC1D2B変異を持つ計10人の患者の臨床的および分子的特徴を詳細に記述しました。
遺伝学的分析研究者は被験者の末梢血からゲノムDNAを抽出し、第三世代全エクソームシーケンシング、全ゲノムシーケンシング、および個人全エクソームシーケンシングを実施しました。必要に応じてSangerシーケンシング法でTBC1D2B変異を確認および分離しました。5人の患者のうち2人についてTBC1D2Bの転写物とタンパク質レベルの分析を行い、定量的リアルタイムPCRとウェスタンブロット法を使用してTBC1D2B mRNAとタンパク質レベルを評価しました。
臨床データ分析TBC1D2B両アレル性遺伝子機能喪失変異を持つ10人の患者の臨床的特徴を分析した結果、以下のことが明らかになりました：
発達と認知： 半数の患者は幼児期の発達が正常で、残りの半数は発達遅滞がありました。ほとんどの患者が5歳から20歳の間に精神退行を示しました。言語能力の障害は一般的で、一部の患者は全く言語能力がありませんでした。
歯肉と下顎： 8人の患者が幼児期早期に歯肉肥大を示し、一部は手術介入が必要でした。8人の患者が異常な下顎形態を示し、一部は線維性骨異形成を伴っていました。
てんかんと神経系異常： ほとんどの患者がてんかんを発症し、薬物で制御可能でした。神経系の異常は多様で、大脳と小脳の萎縮、側脳室の拡大、行動異常などが含まれています。一部の患者は運動障害を示し、長期臥床が必要な場合もありました。
視力と聴力： 半数の患者が様々な程度の視力低下または視力喪失を示し、そのうち1人の患者は複雑な眼の異常がありました。また、何人かの患者に両側性の聴力損失がありました。
その他の臨床的特徴： 多くの患者が手指と足指の屈曲痙攣を示し、一部の患者は低血球数と血液疾患を伴っていました。
データ分析と統計定量データの統計分析にはGraphPad Prism 8ソフトウェアを使用しました。タンパク質レベルの測定には一元配置分散分析（ANOVA）を使用し、多重比較のためのDunnettの事後検定を行いました（P < 0.05 を統計的に有意とみなしました）。
主な研究結果分子的特徴研究では12種類の異なるTBC1D2B変異が発見され、その内訳は7つのナンセンス変異、3つのフレームシフト変異、1つのスプライス部位変異、1つのミスセンス変異でした。両アレル性遺伝子機能喪失を持つ患者の線維芽細胞では、TBC1D2B mRNAとタンパク質レベルが著しく低下していました。c.360+1G>T変異を持つ8番の患者の白血球では、異常なTBC1D2B転写物が発見され、mRNAレベルが著しく低下していました。
臨床的特徴の分析この研究では、両アレル性TBC1D2B変異を持つ10人の患者の核心的な表現型特徴をまとめており、それには発達障害、てんかん発作、進行性の神経系退行性変化、歯肉肥大、下顎骨異常が含まれています。この発見は、TBC1D2B遺伝子欠損によって引き起こされる症候群が、顕著で識別可能な遺伝性症候群であることを示しています。
結論と意義TBC1D2B関連疾患は、歯肉肥大と下顎変形などの特徴的な異常を伴う進行性神経系疾患です。研究はTBC1D2Bが自食作用と細胞内リソソームシステムにおいて重要な調節役割を果たしていることを明らかにし、この新しいメカニズムを通じて神経系機能障害と神経変性疾患との間の可能な関連を説明しています。
研究のハイライトTBC1D2B変異の表現型スペクトルの拡大:
本研究では初めて5人の新しい患者について報告し、TBC1D2B変異の既知の表現型スペクトルを大きく拡大しました。
詳細な分子的および臨床的特徴:
分子データと臨床的特徴を組み合わせることで、本研究はTBC1D2B変異によって引き起こされる症候群の核心的特徴を詳細に示し、その疾患表現型の明確なフレームワークを確立しました。
自食作用と細胞内リソソームシステムに関する新しい洞察:
研究はTBC1D2Bが自食作用と細胞内リソソームシステムにおいて重要な役割を果たしていることを強調し、これらのシステムの欠陥が神経変性疾患の潜在的なメカニズムである可能性を提案しています。これにより、さらなる病理メカニズムの研究と可能な治療戦略のための新しい方向性が提供されました。
この研究は、TBC1D2B遺伝子の機能と関連疾患についての理解を大きく深めただけでなく、可能な治療法の探索のための重要な理論的基礎を提供しました。