子宮頸部ヒトパピローマウイルス(HPV)感染のゲノム、HLAおよびポリジェニックリスクスコア分析

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ゲノム HLA ポリジェニックリスクスコア 子宮頸部HPV 持続的感染

子宮頸高リスクヒトパピローマウイルス（hrHPV）感染に関する全ゲノムおよび多遺伝子リスクスコア分析について

背景紹介

子宮頸高リスクヒトパピローマウイルス（hrHPV）感染は、世界で2番目に大きながん原性感染であり、感染関連のがんの全体の約31.4％（世界の220万例のがんのうち約69万例）を占めています。HPV感染のほとんどは初めての性的接触後すぐに発生し、90％以上の感染は2年以内に自然に消失します。しかし、持続的なHPV感染は肛門生殖器および口腔咽頭がんを引き起こす必要条件ですが、十分条件ではありません。

環境要因（喫煙、長期的なホルモン避妊薬の使用、HIV共感染など）がHPV感染の持続性と消失に著しい影響を与えることが知られていますが、遺伝的要因もHPV感染の蔓延と持続性に重要な役割を果たす可能性があることが複数の観察で示されています。しかし、現在、子宮頸HPV感染に関連する遺伝子変異の研究はまだ少ない状況です。

研究ソース

この論文の著者は：Sally N. Adebamowo, Adebowale Adeyemo, Amos Adebayo, Peter Achara, Bunmi Alabi, Rasheed A. Bakare、Ayotunde O. Famooto, Kayode Obende, Richard Offiong, Olayinka Olaniyan, Sanni OlogunおよびCharles Rotimiらです。この研究はH3AfricaコンソーシアムのACCME研究チームによって完成し、「European Journal of Human Genetics」（2024年）に掲載されました。

研究方法

1. 研究スクリーニングと遺伝子型分析

研究対象は10,000人以上の女性のコホートで、研究方法には発見的全ゲノム関連研究（GWAS）、複製研究、メタ分析および共局在分析が含まれ、多遺伝子リスクスコア（PRS）と古典的HLA（ヒト白血球抗原）アレル研究も組み合わせられました。

遺伝子型決定と補完作業はジョンズホプキンス大学のCIDRで行われ、Illumina H3Africa_2017_20021485チップとMEGAチップが使用されました。補完作業はTopMed参照グループに入り、最終的に得られた情報が関連分析に使用されました。

2. GWASと多重分析

GWASの症例対照分析には903人のhrHPV感染女性が含まれ、そのうち224人はベースラインでのみhrHPV陽性であり、蔓延hrHPV分析に含まれ、679人はベースラインとフォローアップ検査の両方で陽性であり、持続hrHPV分析に含まれました。9,846人のHPV非感染女性が対照群として使用されました。

多重分析にはGWAデータのメタ分析、およびHLAアレルとHLA-ペプチド結合予測の分析が含まれました。データ分析にはPLINK 1.9、SNPTEST2、METALおよびMETASOFTソフトウェアが使用されました。

3. 遺伝子エンリッチメント分析と機能アノテーション

機能アノテーションにはHaploRegデータベースが使用され、遺伝子エンリッチメント分析にはMAGMAツールが使用されました。分析には変異部位の調節機能と遺伝子セットの有意性分析が含まれました。GtEXデータベースを参照して、異なる組織における遺伝子の発現レベルを理解しました。

4. 多遺伝子リスクスコア（PRS）モデル

多遺伝子リスクスコアはPRSice-2とPRS-CSソフトウェアを通じて構築され、異なるP値閾値でモデルの適合度を比較し、predominantおよびpersistent hrHPV感染に対する多遺伝子リスクスコアの予測効力を評価しました。

研究結果

1. 全ゲノム関連分析

  • 蔓延hrHPVでは、rs116471799（染色体4上のLDB2遺伝子付近に位置）が有意な関連を示しました。
  • 持続hrHPVでは、rs2342234（TPTE2遺伝子付近に位置）、rs115537401（SMAD2遺伝子付近に位置）、およびrs1879062とrs1028206（CDH12遺伝子付近に位置）が有意な関連を示しました。
  • メタ分析はこれらの関連を検証し、さらに蔓延hrHPVに関連するalsopatP3CAとNCK2などの新しい変異を発見しました。

2. HLAアレル関連分析

  • 研究はHLA-DRB1*15:03、HLA-DRB1*13:02、HLA-DQB1*05:02およびHLA-DRB1*03:01が持続hrHPV感染と関連していることを発見しました。
  • ペプチド結合予測は、持続感染と正の相関を示すHLA-DRB1アレルがhrHPVタンパク質由来ペプチド鎖との結合能力が弱く、持続感染と負の相関を示すアレルは逆の傾向を示すことを明らかにしました。

3. 遺伝子エンリッチメント分析

  • MAGMA分析は、蔓延hrHPVに関連するp53下流経路遺伝子セットと、持続hrHPVに関連する抗原処理および提示遺伝子セットを明らかにしました。
  • これらの発見は、これらの遺伝子セットがhrHPV感染の持続過程で重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

4. 多遺伝子リスクスコア

  • 蔓延hrHPVについては、複数のP値閾値でPRSモデルが良好な適合度を示し、最適モデルの適合度は3.3％（p値0.001）に達しました。
  • 持続hrHPVでは、多遺伝子リスクスコアの結果は適度な関連を示しました。

研究結論

この研究は、遺伝的変異とHLAなど多面的な要因を考察することで、子宮頸hrHPV感染に関連する複数の新しい遺伝子座を明らかにしました。研究はHLA-DRB1およびDQB1領域、ならびに抗原処理および提示遺伝子セットが持続hrHPV感染と有意に関連していることを発見しました。

研究の意義と価値

  • この研究は、これまでで最も広範な人口をカバーする子宮頸hrHPV感染の全ゲノム関連分析であり、hrHPV感染の遺伝的リスク要因の理解を深めるのに役立ちます。
  • hrHPV感染に関連する新しい遺伝子座を発見し、後続の具体的なメカニズム探索と標的的予防措置の開発のための基礎を築きました。
  • この研究は特にアフリカ人口の遺伝的構造に注目し、遺伝子関連研究の人種/民族代表性と公平性の向上に貢献します。

この研究は、子宮頸hrHPV感染およびその持続性の遺伝学研究に新しい視点を提供し、さらなる結果の検証と研究の拡張がこの分野により多くの科学的サポートを提供することになるでしょう。