昼夜リズム障害が腸内細菌を介してがん転移と骨髄抑制性細胞の蓄積を促進する

学術的背景と研究動機

がんの転移は、多くのがん患者の主要な死因となっており、その中でも結腸直腸がん（colorectal cancer、CRC）は、世界的に発症率および死亡率が高いため注目されています。骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells、MDSCs）は造血幹細胞から由来する未熟な骨髄細胞で、免疫抑制活性を持ち、主にT細胞、B細胞、または自然殺傷（NK）細胞による免疫応答を抑制することで、腫瘍の免疫逃避や浸潤を促進します。しかし、腫瘍微小環境（tumor microenvironment、TME）におけるMDSCsの調節メカニズムはまだ明らかになっていません。

昼夜リズムは、外部環境の変化に適応するための重要な内在的メカニズムであり、体内の恒常性を維持します。しかし、昼夜リズムの乱れは多くの疾患と密接に関連しており、特にがんでは、腫瘍細胞が睡眠中にその進行を加速させる傾向があります。本研究は、昼夜リズムの乱れが腸内細菌とその代謝産物を通じてどのようにCRCの転移およびMDSCsの蓄積を促進するかを探求することを目的としています。

研究の出典と著者情報

本論文は、2024年6月4日の《Cell Metabolism》誌に発表されたもので、題名は《Dysfunctional Circadian Clock Accelerates Cancer Metastasis by Intestinal Microbiota Triggering Accumulation of Myeloid-Derived Suppressor Cells》です。主な著者にはJing-lin Liu、Xu Xu、Youlutuziayi Rixiatiなどがおり、彼らはそれぞれ広州中山大学付属中山記念病院病理学科や蘇州大学医学部病理学科などの機関に所属しています。対応する著者はTong ShenとJian-ming Liです。

研究プロセスと実験方法

実験プロセスの詳細な記述

本研究の実験プロセスは以下の通りです：

1. 初期データの収集と分析：

   • 転写組分析を通じて、CRC患者の原発腫瘍と遠隔転移腫瘍を比較し、骨髄系細胞の活性化と昼夜リズムに関連する遺伝子を明らかにします。
   • 入院中のCRC患者および肺がん患者の体温振動を分析します。

2. 体外実験：

   • 多重免疫組織化学技術（MIHC）を使用して、CRC患者の腫瘍および転移腫瘍におけるCD11b+、Bmal1+CD11b+、およびBmal1-CD11b+免疫細胞の割合を定量的に分析します。

3. 体内モデルの構築と実験：

   • 社会的時差をシミュレートしたマウスモデル（CJモデル）を構築し、昼夜リズムの乱れがCRCの肺転移に与える影響を観察します。
   • 2つのコア昼夜リズム遺伝子をノックアウトしたマウス（Bmal1-/-およびPer1-/-Per2-/-）を使用して、CRC転移のマウスモデルを構築し、昼夜リズムがMDSCsおよびCD8+T細胞の機能に与える影響を分析します。

4. 腸内細菌叢と代謝物の分析：

   • 16S DNAシーケンシングおよびターゲット代謝組学分析を通じて、昼夜リズムの乱れたマウスの腸内細菌およびその代謝産物の変化を動的に分析します。
   • 腸内細菌叢移植実験を行い、昼夜リズムの乱れがCRC転移に及ぼす影響における腸内細菌叢の役割を探求します。

5. 分子および細胞メカニズムの研究：

   • TCA（