St. Jude Survivorship Portal: 分析及共享儿童癌症幸存者的大规模临床和基因组数据 研究背景 在美国，儿童癌症的五年生存率已从20世纪70年代的约60%上升到今天的超过85%。尽管生存率显著提高，但这些儿童癌症幸存者却面临着由于癌症及其治疗而导致的各种不良健康结果的风险。这些不良结果包括过早死亡、器官功能障碍、新生肿瘤、不良的社会经济结果、心理社会挑战以及总体生活质量的下降等。为了应对这些问题，主要的研究工作集中在确定其潜在原因、相关风险以及最易感的患者亚群。 与此有关的大规模纵向研究如St. Jude Lifetime Cohort (SJLife)和Childhood Cancer Survivor Study (CCSS)已生成了大量关于幸存者的综合数据，涵盖...
在当今肿瘤治疗领域，精准医疗持续成为研究热点和发展趋势。随着科学技术的进步，人们开始更为精准地理解肿瘤细胞的特性及其生存的依赖性，以期找到新的治疗靶点。尤其是基于合成致死原理的策略，即针对肿瘤特有的遗传缺陷进行靶向治疗的药物研发，成为解决癌症治疗棘手问题的新希望。合成致死策略主要是基于肿瘤细胞与正常细胞在分子层面的差异，通过靶向那些对于肿瘤细胞存活至关重要，但对正常细胞影响较小的分子机制，达到选择性杀死肿瘤细胞，而不损害正常细胞的目的。 微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）是一种肿瘤遗传特征，常见于一些错配修复（Mismatch Repair, MMR）缺陷型癌症，如结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等。由于这类肿瘤细胞在基因组DNA水平上存在不稳定性，它...
研究报告：ROR2在胰腺癌细胞可塑性中的调节作用 背景介绍 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命的疾病，绝大部分患者缺乏治愈的可能性。这部分是因为难以早期检测。PDAC的特征之一是其广泛的肿瘤细胞异质性，这种异质性既体现在“经典型”和“基底样”分子亚型之间的变化，也反映了由于细胞间的可塑性导致的治疗抵抗深层机制。在PDAC的进展中，细胞可塑性贯穿始终，包括正常细胞转化为前癌变性病变和恶性肿瘤的过程，同时伴随着不同细胞身份的获取。 已有研究表明，不同的胰管和腺泡细胞在胰腺癌小鼠模型中可以生成PDAC。腺泡细胞在小鼠中更易于转化。炎症或KRASG12D的致癌表达会诱导腺泡细胞转化为具有导管样性质的前体细胞，即腺泡导管化生（ADM）。化生性导管细胞的特征是上调定义正常导管细胞的基因表达（例如KRT1...
胰腺癌组织中IL-33促肿瘤生长的作用机制及其潜在治疗靶点 背景介绍 胰腺癌（Pancreatic Cancer, PDA）是全球最致命的恶性肿瘤之一，其临床表现进展迅速且治疗效果不佳，五年生存率仅为13%。在美国，PDA目前是第3大癌症相关死亡原因。超过95%的PDA病例中发现了小GTP酶KRAS的驱动性突变，最常见的是KRAS^G12D突变。KRAS^G12D在小鼠模型中可以驱动胰腺组织向癌前病变转化，如胰腺上皮内肿瘤（Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN），最终进展为侵袭性PDA。 胰腺癌中存在着大量的纤维炎症性微环境，这种环境中不仅包含基质细胞，还包括免疫抑制性免疫细胞及丰盛的细胞外基质（Extracellular Matrix, E...
ZNF397缺乏引发TET2驱动的谱系可塑性和前列腺癌中的AR靶向治疗耐药性 学术背景及研究动机 现有的研究证据表明，癌细胞的谱系可塑性和表观遗传重新编程允许它们通过采用谱系可塑性来逃避谱系依赖的靶向治疗。然而，这些癌细胞利用表观遗传调控机制获得谱系可塑性和治疗抵抗性背后的机制仍然知之甚少。本文的作者们识别出锌指蛋白397（ZNF397）是一种真正的雄激素受体（AR）共激活子，在维持AR驱动的前列腺癌细胞中的内腔谱系中具有关键作用。ZNF397的缺失促进了癌细胞从AR驱动的内腔谱系向由TET2驱动的谱系可塑状态的转变，最终导致对AR信号抑制疗法的抗药性。令人着迷的是，该研究发现TET2抑制剂可以消除那些ZNF397缺乏肿瘤对AR靶向治疗的耐药性。这些发现揭示了前列腺癌通过表观遗传重塑获得谱系...
CD28共刺激作用通过LCK/CD3ζ/ZAP70信号轴增强CAR-NK细胞的功能 研究背景与目的 嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T细胞治疗在治疗某些晚期癌症患者中表现出显著效果。然而，CAR-T细胞疗法存在着诸多限制，例如高成本、制备过程繁琐及细胞因子释放综合征和神经毒性等。因此，研究人员转向探讨替代方法，其中自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞作为癌症免疫治疗的热门候选者，因为其可作为现成的细胞免疫疗法且不会引起移植物抗宿主病（Graft-Versus-Host Disease, GVHD）。 在本研究中，科研人员研究了在针对CD70的CAR构建中，采用不同的共刺激分子对NK细胞抗瘤活性的影响，试图找出最有效的共刺激信号域并评...
CRISPR依赖筛选在原代造血干细胞中识别出KDM3B作为IDH2和TET2突变基因型的特异性易感性 背景和研究意义 克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是指由特定突变的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）引发的基因上不同的亚群细胞的异常生长。这种现象在60岁以上的人群中十分普遍，影响了超过20%的人口。CH与急性髓系白血病（AML）的恶性转化风险增加有关，并且还与更高的全因死亡率和各种与年龄相关的疾病（如心血管疾病）相关联。尽管之前的基因研究已经识别出与CH相关的基因突变，但迄今为止在CH中识别治疗靶点的工作还存在挑战。这主要是因为缺乏适用于研究初级造血干细胞（HSPC）的体外平台。在这一研究中，作者利用HSPC和骨髓内皮细胞（B...
胰腺癌中致癌KRAS抑制的耐药机制 背景介绍 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性极强的疾病。大多数患者在确诊时已处于晚期，通常在诊断后12个月内死亡，主要原因是治疗选择有限且对标准化疗反应差。KRAS 是这种癌症中最主要的致瘤基因，在超过90%的肿瘤中发生改变。其中KRAS的G12D、G12V和G12R突变最为常见。KRAS 基因突变通常会增加蛋白质在活性GTP结合状态下的稳定性，通过下游效应通路如有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路驱动肿瘤信号传导。先前的研究表明，KRAS基因表达的遗传消除会导致细胞周期停滞和细胞死亡，并在PDAC动物模型中产生强效的肿瘤退缩。因此，KRAS 是PDAC的高优先级治疗靶点。 研究目的及动机 本次研究旨在探讨针对KRAS致...
这是一篇关于急性髓系白血病(AML)干细胞研究的学术论文报告。该研究发现,针对BCL-2蛋白的venetoclax治疗在对药物敏感和耐药的AML干细胞中会引起不同的线粒体钙信号变化,从而影响其氧化磷酸化代谢和存活。 该研究旨在探索venetoclax治疗在AML干细胞中的作用机制。之前研究发现,venetoclax能够靶向氧化磷酸化代谭敏感的AML干细胞,但耐药细胞的代谢未受影响。BCL-2蛋白已知能调控胞内钙离子动力学,因此作者推测钙信号可能与venetoclax治疗反应性有关。 研究过程: 通过转录组分析,发现耐药AML细胞中钙介导信号通路显著上调。 使用单细胞转录组测序发现,钙介导信号途径在耐药患者的多个细胞亚群(原始、单核、前髓细胞)中均有上调。 测量发现,相比于敏感样本,耐药AML...
对KRAS突变NSCLC的RAS抑制剂的响应和耐受机制 研究背景 随着RAS抑制剂的临床开发，KRAS突变型肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗面临新的转机。然而在临床实践中，病人对RAS抑制剂的长期反应乏力，由于药物耐受性和获得性耐药性的出现，影响了临床疗效。其中，针对RAS蛋白活性状态进行抑制的药物存在着更大的潜力，但相关的耐药机制仍然不明确。这项研究的目的是探索在KRAS突变型NSCLC中，对RAS活性状态的抑制所引起的肿瘤反应机制，以及导致药物耐受性的可能途径。 论文信息 研究团队成员: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou 等；所属于德克萨斯大学MD Anderson癌症中心、红杉...