应激诱导的嗜酸性粒细胞活化导致肺切除术后的发病率和死亡率

2024-08-22 Thu
研究背景随着全球人口老龄化，肺切除手术的数量显著增加，包括原发性肺癌切除、肺转移灶去除和治疗肺部感染或肺气肿的手术。然而，对于胸部手术后的系统性应激反应以及改善肺切术后康复的干预措施知之甚少。肺切除后的肺部并发症发生率高达50%，其中许多患者手术前并没有接受氧气治疗，但术后需要长时间的氧气补充。这些并发症不仅延长了住院时间，影响恢复，严重情况下甚至导致肺衰竭。
尽管早在1942年就有关于术后急性呼吸窘迫综合征的报道，但其病因仍未明确。部分研究指出，术中过量液体输注或过度通气可能是诱发因素，但这些理论也存在争议。有研究表明高剂量类固醇能够改善术后预后，提示炎症可能在其中发挥了重要作用。
论文来源本文题为“Stress-induced eosinophil activation contributes to postoperative morbidity and mortality after lung resection”，发表于《Science Translational Medicine》杂志，时间为2024年8月21日。本文作者包括Zhongcheng Mei、May A. Khalil、Yizhan Guo等，分别来自马里兰大学、匹兹堡大学、华盛顿大学及Mayo Clinic等机构。
研究流程详细描述研究对象和实验过程：
本研究使用小鼠肺切除模型和接受肺或腹部手术的患者外周血样本，探讨了肺手术诱导的促炎性循环导致的肺组织损伤、非心源性肺水肿、低氧血症及死亡的机制。
小鼠实验：
使用小鼠模型，进行左肺和右肺切除术，并采集术后的血液、右肺和脾脏样本。
通过流式细胞术分析血液和组织中的白细胞，特别是嗜酸性粒细胞的变化。
评估嗜酸性粒细胞在骨髓中的生成及成熟过程。
患者样本分析：
收集接受肺切除或腹部手术的患者外周血样本。
分析术前和术后不同时间点的外周血嗜酸性粒细胞比例变化。
实验结果：
肺切除诱导嗜酸性粒细胞活化和系统性增多：
在小鼠模型中，左肺切除后，血液、右肺和脾脏中的嗜酸性粒细胞比例显著增加。
同样，在接受肺切除的患者中，血液中嗜酸性粒细胞的比例显著增加，但在接受腹部手术的患者中没有类似变化。
肺切除诱导肺部嗜酸性粒细胞活化和骨髓中嗜酸性粒细胞加速成熟：
在小鼠模型中，左肺切除后，右肺中嗜酸性粒细胞表现出活化标志，如CD69和iNOS上调。
骨髓中成熟嗜酸性粒细胞数量增加，而前体细胞数量没有显著变化，提示嗜酸性粒细胞成熟过程加速。
抑制嗜酸性粒细胞改善术后预后：
在右肺切除的模型中，通过特异性耗竭嗜酸性粒细胞的小鼠存活率显著提高，体重恢复加快。
类似地，使用抗-CCR3或抗-Siglec-F抗体处理的小鼠在右肺切除术后存活率提高，肺水肿和低氧血症得到改善。
IL-7对骨髓中嗜酸性粒细胞成熟的关键作用：
肺切除后，骨髓中IL-7浓度显著增加。使用IL-7中和抗体或IL-7受体缺陷小鼠，嗜酸性粒细胞成熟过程被抑制。
IL-7主要由γδT细胞在肺切除后产生，γδT细胞耗竭能显著下调IL-7表达，抑制嗜酸性粒细胞的成熟和活化。
ILC2在IL-7介导的嗜酸性粒细胞活化中的作用：
ILC2的消耗能抑制嗜酸性粒细胞的活化和骨髓中的成熟过程。
ILC2通过GM-CSF介导IL-7信号，促进嗜酸性粒细胞的活化和肺损伤。
结论和研究意义：
研究指出，肺切除诱导的应激反应通过IL-7介导的ILC2激活，推动了GM-CSF依赖的嗜酸性粒细胞扩增和活化，最终导致iNOS产生和肺组织损伤。
科学价值：本研究揭示了肺切除术后的一条新型炎症通路，阐明了IL-7/ILC2/GM-CSF/嗜酸性粒细胞轴在线粒体应激和肺损伤中的作用。
应用价值：通过靶向嗜酸性粒细胞活化的现有FDA批准药物，或在围手术期中和NOS，可能为改善高风险患者的术后预后提供新途径。
研究亮点新颖的研究视角：揭示了术后肺损伤的潜在炎症机制。
多学科合作：多位作者来自不同研究领域和机构，体现了跨学科合作的重要性。
转化医学潜力：研究结果支持通过现有药物干预术后并发症，为临床治疗提供了新的思路。