氨基酸是肝脂质生成的主要碳源
高蛋白饮食与肝脏脂肪合成的关系研究报告
背景与研究意义
在全球范围内，代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）患病率逐渐上升，已成为肥胖和胰岛素抵抗人群中的普遍问题。该病的病理发展包括脂肪肝、肝炎、纤维化和最终的肝硬化。尽管脂肪肝的形成与新生脂肪合成（De Novo Lipogenesis, DNL）密切相关，但肝脏中超过一半的脂肪酸（Fatty Acids, FA）的碳源依然未明确。传统观点认为碳水化合物是主要的脂肪合成碳源，然而一些研究指出，葡萄糖等碳水化合物在脂肪酸合成中的直接贡献微乎其微，更多的是储存为糖原。
本研究由中山药物创新研究院（ZIDD）Yilie Liao、Guangzhou National Laboratory的Qishan Chen和Tsinghua University的Lei Liu等人开展，发表于2024年11月5日的《Cell Metabolism》。研究基于最新的全国健康和营养检查调查（NHANES）数据，结合多种化学、基因和饮食干预实验，揭示了高蛋白饮食可能是导致MASLD的重要风险因素，且氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源。这项研究提出了氨基酸作为脂肪合成关键营养来源的独特观点，为MASLD的营养干预提供了新的方向。
研究流程与方法
数据分析与实验设计
研究首先通过NHANES数据对比了蛋白质、碳水化合物和脂肪摄入量与MASLD患病率的关联性。结果显示，在肥胖人群中，蛋白质摄入量与MASLD的发生呈正相关，而碳水化合物与脂肪摄入未显著增加该病风险。随后，作者通过分离小鼠的原代肝细胞，利用13C同位素示踪实验，比较了葡萄糖和谷氨酰胺在三羧酸循环（TCA Cycle）和脂肪酸合成中的作用，证实氨基酸是肝脏脂肪合成的主要碳供应者。
蛋白质摄入与MASLD的关系
NHANES数据分析显示，在蛋白质摄入较高的组中，MASLD的患病风险显著上升，尤其是在肥胖人群和60岁以上的老年人中。进一步的分析表明，高蛋白饮食的风险效应类似于高脂肪饮食，与碳水化合物摄入的负相关性形成鲜明对比。此结果提示，高蛋白摄入可能通过氨基酸代谢途径影响肝脏脂肪的堆积。
氨基酸对TCA循环的贡献
肝脏是氨基酸代谢的主要场所。通过转录组学分析，研究发现肝脏中氨基酸代谢基因的表达显著高于糖酵解基因。在体外实验中，小鼠原代肝细胞对氨基酸的氧化速率显著高于葡萄糖，而葡萄糖在正常条件下很少被用于三羧酸循环。为了验证氨基酸代谢对肝脏脂肪合成的贡献，研究者使用13C-谷氨酰胺作为示踪剂，发现谷氨酰胺不仅能够为TCA循环提供碳源，还参与了脂肪酸的生成，尤其是在肥胖条件下，其利用率显著提高。
氨基酸作为肝脏新生脂肪合成的碳源
进一步的实验表明，氨基酸通过柠檬酸的出口进入脂肪合成途径。相比于葡萄糖，氨基酸的13C标记在肝细胞中的脂肪酸含量中显著增加。研究还发现，即使在正常培养条件下，谷氨酰胺和其他氨基酸的脂肪生成潜力远超葡萄糖。这表明，氨基酸在肝脏中可能是DNL的主要碳供应者，而非传统上认为的葡萄糖。
饮食干预实验
为进一步确认氨基酸在MASLD中的作用，研究者将肥胖小鼠随机分为标准蛋白和低蛋白饮食组，结果显示，低蛋白饮食显著减少了肝脏的脂肪积累，减轻了肝损伤。此外，低蛋白饮食组中脂肪合成相关基因的表达普遍降低，而与氨基酸缺乏有关的FGF21基因表达显著上升。蛋白质限制不仅减少了体重增长，还抑制了肝脏的脂肪代谢基因表达，从机制上支持了氨基酸在MASLD中的潜在致病作用。
研究结论
本研究首次系统性地揭示了氨基酸作为肝脏脂肪生成的主要碳源的角色，并发现高蛋白饮食可能增加MASLD的发生风险。该结果颠覆了传统观点，提示在MASLD的营养干预中需要关注蛋白质摄入的量与质量。此外，研究表明，通过饮食干预调节氨基酸代谢通路，可以有效缓解肝脏脂肪沉积，从而为MASLD提供了新的预防和治疗思路。
研究亮点
- 蛋白质摄入与MASLD风险：研究利用大规模NHANES数据，发现高蛋白饮食是MASLD的显著风险因素，挑战了碳水化合物在脂肪肝形成中的主导作用。
- 氨基酸作为主要脂肪合成碳源：通过体内和体外同位素示踪实验，证实氨基酸优于葡萄糖，成为肝脏新生脂肪合成的首要碳供应者。
- 饮食干预的潜力：低蛋白饮食显著减少了肥胖小鼠的肝脏脂肪堆积，并调控相关脂肪代谢基因表达，提供了一种潜在的MASLD干预策略。
研究价值与展望
本研究揭示了高蛋白饮食在MASLD中的潜在风险及氨基酸在脂肪生成中的重要性，拓展了人们对肝脏脂肪代谢的认识，提示在膳食规划中需关注蛋白质的摄入量。未来的研究应进一步验证不同类型氨基酸在MASLD病理中的具体作用，以及低蛋白饮食的长期效果。此外，研究结果也为开发靶向氨基酸代谢的MASLD治疗药物提供了理论基础。