中风后的癌症风险与表观遗传年龄加速的关系

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中风 癌症风险 表观遗传时钟 DNA甲基化 生物年龄加速

脑卒中后长期癌症风险与表观遗传年龄的关联研究

研究背景与意义

癌症与卒中是全球范围内主要的致病与致死原因，二者之间的关联性已受到广泛关注。据统计，约6%的癌症患者在其生命周期内会经历卒中，而卒中患者罹患癌症的风险则是普通人群的两倍。此外，有研究表明，卒中（无论是缺血性还是出血性）可能会先于癌症的诊断。这种复杂的病理关系凸显了理解其潜在机制的必要性。

DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）作为表观遗传研究的核心领域，通过对特定CpG位点的甲基化状态评估，可以构建表观遗传时钟（epigenetic clocks），从而准确预测个体的生物年龄（biological age, B-age）。研究显示，加速的生物年龄与癌症和卒中等疾病的发生风险显著相关。然而，关于卒中后癌症风险与生物年龄加速的关联性尚未被充分探索。

本研究由Suárez-Pérez等人完成，发表于Genome Medicine杂志，旨在探讨卒中后癌症发生与生物年龄加速的潜在关系，并进一步验证表观遗传标记在健康结局预测中的应用价值。

研究来源

本研究由西班牙巴塞罗那Hospital del Mar医院及其附属研究机构开展。文章主要作者包括Antoni Suárez-Pérez、Adrià Macias-Gómez等，最后两位通讯作者为Jordi Jiménez-Conde和Angel Ois。研究基于Hospital del Mar脑卒中登记队列（BASICMAR）的长期随访数据，纳入的病例分析时间跨度为2005年至2014年，随访截止时间为2023年1月。

研究方法与流程

研究设计

研究采用前瞻性观察性队列设计，从BASICMAR登记库中选取940名病例，其中剔除既往有癌症病史、卒中后3个月内确诊癌症或随访时间不足3个月的患者，最终纳入648名符合标准的患者。主要终点为随访期间癌症发生率。

数据采集与处理

  1. DNA甲基化测定：

    • 从卒中发病后24小时内采集的全血样本中提取DNA，利用Illumina Human Methylation 450K和Epic Beadchip平台进行甲基化测定。
    • 质量控制：剔除检测率低于99%的CpG位点和性别匹配错误的样本，并采用Noob和BMIQ方法进行数据标准化。

  2. 表观遗传时钟计算：

    • 使用Hannum、Horvath、PhenoAge、Zhang（包括BLUP和EN模型）以及EpiToc等表观遗传时钟，估算每名患者的生物年龄。
    • 计算内在表观遗传年龄加速（Intrinsic Epigenetic Age Acceleration, IEAA）和外在表观遗传年龄加速（Extrinsic Epigenetic Age Acceleration, EEAA），分别控制免疫细胞计数的影响。

  3. 随访与癌症诊断：

    • 随访期间通过医疗记录及与患者的定期接触获取数据，癌症诊断由肿瘤科医师确认。

统计分析

  • 采用Cox回归模型和Fine-Gray亚分布风险模型评估EEAA、IEAA及EpiToc估算值与癌症发生风险的独立关联。
  • 调整潜在混杂变量，包括性别、卒中类型、酒精消费、吸烟史等。
  • 采用Benjamini-Hochberg方法控制多重比较中的假阳性率。

研究结果

人群特征与癌症发生率

  • 在中位随访8.15年（IQR：3.84–10.94年）的648名患者中，共83人（12.8%）被诊断出癌症，最常见为胃肠道肿瘤（占41%）。
  • 与未发生癌症的患者相比，癌症患者更多为男性（71.1% vs. 57.7%）且酒精消费水平更高（41.0% vs. 28.5%）。

表观遗传年龄与癌症风险

  1. EEAA与癌症风险：

    • Hannum时钟的EEAA与癌症风险显著相关。每增加1年的EEAA，癌症风险增加6%（HR = 1.06, 95% CI: 1.02–1.10, p = 0.002）。
    • Zhang和EpiToc时钟的估算值在单变量分析中亦表现出显著相关性，但在竞争风险模型中部分结果仅为名义显著。

  2. IEAA分析：

    • IEAA的分析结果与EEAA一致，进一步证明了表观遗传年龄加速在癌症发生中的重要作用。

  3. EpiToc时钟：

    • 作为表征细胞分裂累积次数的指标，EpiToc的原始值与年龄校正值分别与癌症风险增加27.6%和28.8%相关。

性别与卒中类型的影响

  • Zhang时钟的EEAA在女性中与癌症风险显著相关，但在男性中未表现出相似趋势。
  • 未观察到卒中类型（缺血性或出血性）对表观遗传年龄加速与癌症风险间关系的显著影响。

研究结论与意义

本研究首次揭示了卒中患者的表观遗传年龄加速（尤其是Hannum时钟的EEAA）与癌症发生风险之间的独立关联，证明了表观遗传标记在健康预测中的潜在应用价值。研究表明，通过整合表观遗传数据与临床特征，可能为卒中后高风险患者的筛查提供新的工具。

此外，本研究强调了进一步探索性别、癌症亚型及卒中类型对表观遗传老化与癌症风险间作用的必要性。未来研究应扩展样本量，并在不同时间点收集DNA甲基化数据，以验证这些发现的普适性与可靠性。

研究局限性

  • 样本量有限可能导致部分潜在关联未被检测到。
  • 外周血DNA甲基化数据可能未能充分反映某些癌症的组织特异性甲基化模式。
  • 急性期采样可能对生物年龄估算产生影响。

本研究通过长达15年的随访和多种表观遗传时钟的联合分析，提供了稳健的证据，为卒中患者的癌症风险预测开辟了新方向。