早产儿肠道微生物群在脑病中的作用
早产儿肠道微生物群与脑病的关系:一项综合性研究
学术背景
早产(出生时妊娠不足37周)是全球范围内影响约10%妊娠的常见问题。早产儿面临脑发育异常的风险,这种异常被称为早产脑病(Encephalopathy of Prematurity, EOP),可能导致脑瘫、神经发育障碍、自闭症和精神病等严重后果。目前,EOP尚无有效治疗方法,部分原因是早产与脑发育异常之间的机制尚未完全阐明。
在妊娠的第二和第三阶段,脑发育处于关键时期。早产及其伴随的暴露和疾病可能对发育中的大脑造成损伤和发育不良,导致区域性脑生长异常、弥漫性白质病变、皮质和深部灰质(Deep Gray Matter, DGM)发育异常以及结构连接异常。这些EOP的特征在新生儿期的结构性和扩散性磁共振成像(MRI)中可见,并且与随后的神经认知发育相关,因此它们被用作研究脑发育上游决定因素的中间表型。
肠道微生物群在早期生命中的获取和发展与神经发育过程同步。临床前和人类观察性研究表明,肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴(Microbiota-Gut-Brain Axis)调节神经功能。特别是在早期生命中,大脑和肠道微生物群的快速平行发展提出了“嵌套敏感期”假说,即脑发育与肠道微生物群发育相互作用,塑造认知和行为。这一假说得到了越来越多的文献支持,这些文献报告了肠道微生物群特征与儿童期认知、语言、运动和社交情感发育之间的关联。
早产儿可能特别容易受到微生物-肠-脑轴破坏的影响,因为早产儿的肠道微生物群发育可能受到不成熟胃肠道早期暴露于微生物定植的影响。尽管在生命的前几个月,早产儿和足月儿的肠道微生物群发育模式相似,但早产儿的肠道微生物群多样性较低,且关键微生物(如双歧杆菌)的丰度较低,而机会性病原体(如克雷伯菌、肠杆菌、肠球菌和葡萄球菌)的丰度较高。这可能是由于在新生儿重症监护病房(NICU)中,早产儿在生命的前几个月内暴露于强效的微生物群调节因素,如母体和新生儿的抗生素治疗以及不同的营养暴露。
尽管早产儿群体具有较高的神经认知障碍负担和肠道微生物群的改变,但只有少数研究直接探讨了早产儿肠道微生物群与神经发育或明显脑损伤之间的关系。大多数研究规模较小,且效果方向不一,但有一些共识认为双歧杆菌科、肠球菌科、肠杆菌科(如大肠杆菌/志贺菌、肠杆菌和克雷伯菌)、梭菌和韦荣球菌可能与神经发育结果相关。由于EOP是早产儿脑发育不良的主要形式,超越评估明显的脑损伤和复杂行为特征,采用多模态脑MRI数据的研究设计对于阐明这一脆弱群体中微生物群与脑发育的相互作用至关重要。肠道微生物群可以通过喂养方式和肠内补充剂进行调节,因此这一知识可能为围产期神经保护提供新的途径。
研究来源
本研究由Kadi Vaher、Manuel Blesa Cabez、Paula Lusarreta Parga等作者共同完成,研究团队来自英国爱丁堡大学、荷兰乌得勒支大学医学中心等机构。论文于2024年12月17日发表在《Cell Reports Medicine》期刊上,题为《The Neonatal Gut Microbiota: A Role in the Encephalopathy of Prematurity》。
研究流程与结果
研究流程
本研究对147名早产儿和足月儿的粪便微生物群进行了16S rRNA基因测序和宏基因组测序,并整合了这些数据与等效足月期的结构和扩散脑MRI数据,以探讨肠道微生物群与EOP的关联。
样本采集与处理:
- 在早产儿出生时(TP1:胎粪)和NICU出院前(TP2:粪便样本)采集粪便样本,并在足月儿出生时采集胎粪样本。
- 使用16S rRNA基因测序和宏基因组测序对样本进行分析。
微生物群分析:
- 使用16S rRNA基因测序和宏基因组测序对早产儿和足月儿的肠道微生物群进行表征。
- 通过主坐标分析(PCO)和α多样性分析,探讨微生物群组成与EOP的MRI标志物之间的关联。
脑MRI分析:
- 对早产儿进行等效足月期的结构性和扩散性脑MRI扫描,获取脑体积、微结构参数(如各向异性分数FA、径向扩散系数RD、神经纤维密度指数NDI、方向分散指数ODI等)和皮质形态学参数(如脑回指数、厚度、沟深、曲率和表面积)。
功能分析:
- 通过宏基因组功能模块(Gut Metabolic Modules, GMMs)和肠脑模块(Gut-Brain Modules, GBMs)分析,探讨肠道微生物群的功能能力与脑微结构之间的关系。
主要结果
微生物群组成与EOP的关联:
- 早产儿的肠道微生物群在出生和出院时发生了显著变化,微生物群多样性增加,且以双歧杆菌或肠杆菌科(主要为克雷伯菌)为主。
- 大肠杆菌和克雷伯菌的丰度与深部灰质和皮质微结构参数相关,特别是与NDI和ODI相关。
- 韦荣球菌的丰度与深部灰质微结构参数相关,且与扫描时的妊娠年龄(GA)相关。
功能分析:
- 大肠杆菌和克雷伯菌可能通过色氨酸和丙酸代谢与脑微结构相互作用。
- 双歧杆菌与脑体积和白质体积呈正相关,提示其可能通过代谢途径影响脑结构发育。
结论与意义
本研究通过整合肠道微生物群和多模态脑MRI数据,揭示了早产儿肠道微生物群与EOP之间的关联。研究结果表明,肠道微生物群的组成和功能能力与早产儿脑微结构的发育密切相关,特别是大肠杆菌和克雷伯菌可能通过代谢途径影响脑发育。这些发现为早产儿神经保护提供了新的潜在途径,提示通过调节肠道微生物群可能改善早产儿的神经发育结局。
研究亮点
- 重要发现:本研究首次在早产儿中系统性地探讨了肠道微生物群与EOP的关联,揭示了特定细菌(如大肠杆菌和克雷伯菌)与脑微结构之间的潜在联系。
- 方法创新:研究采用了16S rRNA基因测序和宏基因组测序相结合的方法,并通过多模态脑MRI数据全面评估了脑发育状况。
- 应用价值:研究结果为早产儿神经保护提供了新的思路,提示通过调节肠道微生物群可能改善早产儿的神经发育结局。
其他有价值的信息
本研究的局限性包括样本量相对较小、微生物群和脑MRI数据的多维性以及分析的复杂性。未来的研究需要更大的样本量来验证这些发现,并进一步探讨肠道微生物群与脑发育之间的因果关系。此外,结合代谢组学分析将有助于更深入地理解肠道微生物群如何通过代谢途径影响脑发育。