达洛鲁胺联合雄激素剥夺疗法在转移性激素敏感性前列腺癌患者中的疗效与安全性

2025-01-01 Wed
达洛鲁胺联合雄激素剥夺疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌的III期ARANOTE试验研究学术背景转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC）是一种常见的前列腺癌类型，患者在接受雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy, ADT）后，通常会在一段时间内对治疗产生反应。然而，大多数患者最终会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC），这一阶段的预后较差，且患者的生活质量显著下降。因此，延缓mHSPC向mCRPC的进展，不仅对患者的总体生存期（overall survival, OS）至关重要，还能改善患者的生活质量。
近年来，多项III期临床试验表明，ADT联合雄激素受体通路抑制剂（如阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺）可以显著延长mHSPC患者的OS，并延缓其进展为mCRPC。然而，这些联合疗法在实际临床中的应用仍存在诸多挑战，包括药物的可及性、耐受性、安全性、药物相互作用以及医疗提供者的教育等问题。因此，寻找一种既能有效延缓疾病进展，又具有良好耐受性的治疗方案，成为当前mHSPC治疗领域的一个重要需求。
达洛鲁胺（Darolutamide）是一种结构独特的强效雄激素受体抑制剂，具有低血脑屏障穿透性和有限的药物相互作用潜力，特别适合老年患者和需要多种药物治疗的患者。此前，达洛鲁胺在非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和mHSPC的III期临床试验中已显示出显著的疗效和良好的安全性。基于这些积极结果，ARANOTE试验旨在评估达洛鲁胺联合ADT（不联合化疗）在mHSPC患者中的疗效和安全性。
论文来源该研究由Fred Saad等18位作者共同完成，作者来自多个国家的知名医疗机构，包括加拿大蒙特利尔大学医院、拉脱维亚P. Stradiņš临床大学医院、美国卡罗莱纳泌尿外科研究中心等。论文于2024年9月16日发表在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）上，DOI为https://doi.org/10.1200/JCO-24-01798。
研究流程试验设计ARANOTE试验是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，由Bayer和Orion Pharma赞助。试验在15个国家的133个中心进行，涵盖了亚洲、拉丁美洲、欧洲、澳大利亚、新西兰、加拿大和南非等地区。试验设计由第一作者和Bayer共同完成，所有参与中心的研究方案和相关文件均经过伦理委员会批准。试验遵循《赫尔辛基宣言》和《国际人用药品注册技术协调会良好临床实践指南》（ICH-GCP）的原则，所有患者在入组前均签署了知情同意书。
患者与干预符合条件的患者为18岁及以上、经组织学或细胞学证实为前列腺腺癌、并通过常规影像学确认存在转移性疾病的男性患者。患者需具有东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分，且在随机分组前12周内开始ADT治疗。患者被随机分配为2:1的比例，分别接受达洛鲁胺600 mg每日两次或安慰剂，同时继续ADT治疗。治疗持续至影像学疾病进展、不可接受的毒性、开始新的抗癌治疗、患者或医生决定停药或研究药物中断超过28天。
研究评估在治疗和随访期间，患者每12周进行一次临床评估。主要终点为基于影像学评估的无进展生存期（radiological progression-free survival, rPFS），次要终点包括OS、开始后续系统性抗癌治疗的时间、进展为mCRPC的时间、前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、PSA<0.2 ng/ml的比例以及疼痛进展时间。不良事件（adverse events, AEs）根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）进行分级。
统计分析样本量计算基于主要终点rPFS的差异，预计需要665名患者观察到214个进展事件，以确保试验具有90%的统计效能。主要分析采用分层对数秩检验，次要终点采用分层Cox回归模型进行分析。
主要结果患者特征从2021年3月至2022年8月，共有669名患者被随机分配，其中446名患者接受达洛鲁胺联合ADT治疗，223名患者接受安慰剂联合ADT治疗。患者的中位年龄为70岁，31.2%为亚洲人，9.7%为黑人。大多数患者的ECOG体能状态评分为0分（49.8%）或1分（47.2%），68.3%的患者Gleason评分≥8分。72.5%的患者为新发转移性疾病，12.0%的患者存在内脏转移。
主要终点在主要分析截止日期（2024年6月7日），达洛鲁胺联合ADT显著改善了rPFS，与安慰剂联合ADT相比，影像学进展或死亡的风险降低了46%（HR=0.54，95% CI：0.41-0.71，p<0.0001）。达洛鲁胺组的中位rPFS未达到，而安慰剂组的中位rPFS为25.0个月。达洛鲁胺的rPFS获益在所有亚组中均一致，包括高体积和低体积疾病患者。
次要终点在主要分析截止日期，达洛鲁胺组的OS结果显示出获益趋势（HR=0.81，95% CI：0.59-1.12），且在所有其他次要终点中均观察到临床获益。达洛鲁胺显著延长了进展为mCRPC的时间（HR=0.40，95% CI：0.32-0.51）和疼痛进展时间（HR=0.72，95% CI：0.54-0.96）。此外，达洛鲁胺组的PSA<0.2 ng/ml的比例显著高于安慰剂组（62.6% vs 18.5%）。
安全性达洛鲁胺组和安慰剂组的不良事件发生率相似，大多数不良事件为1级或2级。达洛鲁胺组的疲劳发生率低于安慰剂组（5.6% vs 8.1%），且因不良事件停药的患者比例也较低（6.1% vs 9.0%）。
结论ARANOTE试验的结果证实了达洛鲁胺联合ADT在mHSPC患者中的疗效和耐受性，显著改善了rPFS，并显示出良好的安全性。这些结果为mHSPC患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于那些不适合化疗的患者。
研究亮点显著改善rPFS：达洛鲁胺联合ADT显著降低了影像学进展或死亡的风险，且在所有亚组中均一致。
良好的安全性：达洛鲁胺的不良事件发生率低，且疲劳发生率低于安慰剂组。
广泛的适用性：试验涵盖了全球多个地区的患者，包括老年患者和不同种族群体，结果具有广泛的代表性。
研究意义ARANOTE试验的结果进一步支持了达洛鲁胺在mHSPC治疗中的应用，特别是在不联合化疗的情况下。达洛鲁胺的疗效和安全性使其成为mHSPC患者的一个重要治疗选择，特别是对于那些不适合化疗或对化疗耐受性较差的患者。此外，该研究还为未来的临床试验提供了重要的参考，有助于进一步优化mHSPC的治疗策略。