重复暴露于七氟醚对小鼠海马CA2区GABA能神经元发育及社会认知功能的影响

学术背景

每年约有150万婴幼儿因医疗手术需要接受全身麻醉，其中七氟醚（sevoflurane）是儿科麻醉中广泛使用的吸入麻醉剂。然而，越来越多的临床和动物研究表明，婴幼儿时期暴露于七氟醚可能导致长期的神经认知缺陷和行为障碍，尤其是社会行为障碍。尽管已有研究表明七氟醚暴露与神经元凋亡、突触可塑性改变以及神经递质紊乱有关，但其具体的神经生理机制仍不明确。海马CA2区（cornu ammonis area 2 subregion, CA2）是编码社会信息的关键脑区，研究者假设七氟醚暴露可能通过破坏CA2区的神经元活动，导致社会行为障碍。

论文来源

本论文由Shuai Wang、Zijie Li、Xin Liu、Shiyue Fan、Xuejiao Wang、Jianjun Chang、Ling Qin和Ping Zhao共同完成，分别来自中国医科大学附属盛京医院麻醉科、中国医科大学生命科学学院以及大连理工大学附属肿瘤医院乳腺外科。论文于2024年8月13日发表在British Journal of Anaesthesia上，题为《Repeated postnatal sevoflurane exposure impairs social recognition in mice by disrupting GABAergic neuronal activity and development in hippocampus》。

研究流程与结果

研究流程

1. 动物模型构建：
   研究使用C57BL/6小鼠，将其分为对照组（ctrl）和七氟醚暴露组（sevo）。七氟醚暴露组在出生后第6、8、10天（PND 6, 8, 10）分别暴露于3%七氟醚和60%氧气的混合气体中2小时，对照组则仅暴露于60%氧气中。

2. 行为学测试：
   在PND 60-65天，研究者对小鼠进行了多项行为学测试，包括开放场测试（OFT）、Y迷宫测试、社交性测试和社会偏好测试，以评估小鼠的社会认知功能。

3. 电生理记录：
   使用多通道电极记录CA2区神经元在社交互动中的活动，并通过光遗传学方法区分GABA能神经元和非GABA能神经元的活动模式。

4. 组织学分析：
   通过免疫荧光染色和RNA测序（RNA-seq）分析CA2区GABA能神经元的密度、树突复杂性以及关键转录因子的表达水平。

主要结果

1. 社会认知功能受损：
   七氟醚暴露组小鼠在成年期表现出社会新颖性识别障碍，尤其是在社会偏好测试中，七氟醚暴露组小鼠对陌生小鼠的识别能力显著下降。

2. CA2区神经元活动异常：
   七氟醚暴露导致CA2区神经元活动的同步性下降，表现为神经元放电同步性、伽马振荡功率以及GABA能神经元放电与伽马振荡的相位锁定关系减弱。

3. GABA能神经元发育受损：
   七氟醚暴露组小鼠CA2区GABA能神经元的密度和树突复杂性显著降低，且与GABA能神经元发育相关的转录因子（如Arx、Lhx6和Nkx2-1）表达下调。

4. RNA测序结果：
   RNA测序分析显示，七氟醚暴露组小鼠CA2区有153个基因上调，243个基因下调，其中下调基因主要与GABA能神经元分化和成熟相关。

结论与意义

本研究发现，重复暴露于七氟醚会通过下调关键转录因子，干扰CA2区GABA能神经元的发育，进而导致成年期GABA能神经元的电生理功能受损，最终引发社会认知功能障碍。这一发现揭示了七氟醚暴露在早期发育阶段引发长期社会认知缺陷的潜在神经病理机制，并为临床减少七氟醚的副作用、提高儿科麻醉的安全性提供了新的见解。

研究亮点

1. 重要发现：
   研究首次揭示了七氟醚暴露通过干扰CA2区GABA能神经元的发育和功能，导致社会认知功能障碍的机制。

2. 方法创新：
   研究结合了行为学测试、电生理记录、光遗传学和RNA测序等多种技术手段，全面分析了七氟醚暴露对CA2区神经元的影响。

3. 临床意义：
   研究结果为临床减少七氟醚在婴幼儿麻醉中的副作用提供了理论依据，提示未来可以通过调控GABA能神经元的发育来预防或减轻麻醉相关的神经发育障碍。

其他有价值的信息

尽管本研究揭示了七氟醚暴露对CA2区GABA能神经元的显著影响，但仍存在一些局限性。例如，研究未探讨七氟醚暴露对其他脑区（如前额叶皮层和杏仁核）的影响，这些脑区同样与社会行为密切相关。此外，人类的社会互动比小鼠复杂得多，未来研究需要进一步探讨七氟醚暴露对人类社会行为的影响。