脑屏障在肿瘤转移过程中的作用：突破界限

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肿瘤脑转移中的脑屏障作用

背景介绍

脑转移（Brain Metastases, BMs）是成人中最常见的颅内肿瘤，其发生率是原发性脑肿瘤的3至10倍。尽管采用了包括手术切除、放疗和化疗在内的多种治疗手段，脑转移的预后仍然较差，治疗难度较大。脑转移主要来源于肺癌（20-56%）、乳腺癌（5-20%）和黑色素瘤（7-16%），但也可能来自其他类型的癌症。脑转移的过程涉及多个步骤，包括局部侵袭、进入血液或淋巴系统、外渗到正常组织以及远端部位的定植。到达大脑后，循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）需要突破血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）。

血脑屏障的选择性通透性对治疗药物的渗透构成了重大挑战，限制了脑转移的治疗效果。因此，理解肿瘤细胞与血脑屏障相互作用的机制对于开发有效的治疗方法至关重要。本文综述了脑屏障（包括血脑屏障、血脊髓屏障、血脑脊液屏障等）的分子和细胞组成及其在脑转移中的作用，强调了这一知识对于识别可药物靶点以预防或限制脑转移形成的重要性。

论文来源

本文由Nasim Izadi、Peter Solár、Klaudia Hašanová、Alemeh Zamani等作者共同撰写，发表于2025年的《Fluids and Barriers of the CNS》期刊。作者来自捷克共和国的马萨里克纪念癌症研究所（Masaryk Memorial Cancer Institute）和马萨里克大学医学院（Masaryk University Faculty of Medicine）。论文通过开放获取的方式发布，遵循Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0国际许可协议。

主要观点

1. 脑屏障的结构与功能

脑屏障是中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）的重要组成部分，主要包括血脑屏障（BBB）、血脊髓屏障（Blood-Spinal Cord Barrier, BSCB）、血脑脊液屏障（Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, B-CSF Barrier）等。这些屏障通过选择性通透性调节营养物质、离子、药物等物质在血液和脑组织之间的交换，维持CNS的稳态。

  • 血脑屏障（BBB）：BBB由脑内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞末端共同构成，具有极高的选择性通透性。BBB的紧密连接（Tight Junctions, TJs）限制了细胞和分子的跨屏障移动，只有小分子疏水性物质能够通过。
  • 血脊髓屏障（BSCB）：BSCB是BBB的功能等效物，保护脊髓微环境。与BBB相比，BSCB的通透性较高，部分原因是其紧密连接蛋白和转运蛋白的表达水平较低。
  • 血脑脊液屏障（B-CSF Barrier）：位于脑室中的脉络丛（Choroid Plexus, CP）构成了B-CSF屏障，其上皮细胞通过紧密连接控制物质进入脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）。

2. 肿瘤细胞与脑屏障的相互作用

肿瘤细胞通过多种机制突破脑屏障，进入脑组织。这些机制包括分泌蛋白酶、激活破坏BBB完整性的信号通路等。肿瘤细胞与BBB的相互作用涉及多个分子和细胞组分，包括紧密连接蛋白、转运蛋白、细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）等。

  • 紧密连接蛋白：BBB的紧密连接由跨膜蛋白（如claudin和occludin）和细胞质蛋白（如zonula occludens proteins, ZO）组成。肿瘤细胞通过分泌蛋白酶破坏这些连接蛋白，增加BBB的通透性。
  • 细胞外基质（ECM）：ECM的降解是肿瘤细胞迁移和侵袭的关键步骤。肿瘤细胞通过分泌基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）等酶类降解ECM，促进其穿过BBB。

3. 外泌体在脑转移中的作用

外泌体（Exosomes）是肿瘤细胞释放的微小囊泡，携带蛋白质、脂质和核酸等物质，参与细胞间通讯。肿瘤来源的外泌体（Tumor-Derived Exosomes, TDEs）在脑转移中发挥重要作用，通过改变肿瘤微环境、促进肿瘤细胞迁移和侵袭等方式促进脑转移的形成。

  • 外泌体与BBB的破坏：TDEs携带的microRNAs（如miR-105和miR-181c）能够下调BBB的紧密连接蛋白（如ZO-1），增加BBB的通透性，促进肿瘤细胞进入脑组织。
  • 外泌体与免疫微环境的调节：TDEs通过调节免疫细胞的功能，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。例如，TDEs携带的miR-503能够将小胶质细胞从促炎性M1表型转化为抗炎性M2表型，抑制免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

4. 肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的脑转移机制

不同类型的癌症在脑转移中表现出不同的分子机制和信号通路。

  • 肺癌：肺癌是脑转移的最常见原因之一，尤其是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）。EGFR、KRAS等基因的突变在肺癌脑转移中起重要作用。EGFR突变与脑转移的发生率显著相关，尤其是在东亚人群中。
  • 乳腺癌：乳腺癌脑转移的发生率在HER2阳性和三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）中较高。HER2过表达通过激活STAT3、RAS-MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
  • 黑色素瘤：黑色素瘤脑转移（Melanoma Brain Metastases, MBMs）的发生率较高，且与STAT3信号通路的激活密切相关。STAT3通过促进血管生成、细胞侵袭和免疫抑制等方式促进黑色素瘤的脑转移。

5. 脑转移的治疗挑战与未来方向

脑转移的治疗面临多重挑战，主要是由于BBB的限制导致许多治疗药物无法有效渗透到脑组织。未来的研究方向包括开发能够穿透BBB的药物、靶向肿瘤细胞与BBB相互作用的分子机制、以及利用外泌体作为诊断和治疗的生物标志物。

论文的意义与价值

本文全面综述了脑屏障在脑转移中的作用，详细探讨了肿瘤细胞与BBB相互作用的分子机制，并提出了未来治疗脑转移的潜在策略。通过揭示脑转移的复杂机制，本文为开发新的治疗方法提供了重要的理论基础，具有重要的科学和应用价值。

亮点

  • 全面性：本文涵盖了脑屏障的多个组成部分及其在脑转移中的作用，提供了全面的视角。
  • 创新性：本文首次系统性地探讨了外泌体在脑转移中的作用，揭示了其在BBB破坏和免疫调节中的关键作用。
  • 应用价值：本文提出的分子机制和潜在治疗靶点为未来的脑转移治疗提供了新的思路。

通过这篇综述，研究人员和临床医生可以更好地理解脑转移的复杂机制，并为开发更有效的治疗方法奠定基础。