乳酸-SREBP2信号轴驱动耐受性树突状细胞成熟并促进癌症进展
肿瘤乳酸-SREBP2信号通路驱动耐受性树突状细胞成熟并促进癌症进展
近年来，树突状细胞（dendritic cells, DCs）在抗肿瘤免疫中的关键角色被广泛认可。然而，许多癌症通过不完全理解的机制使DCs功能失常。在这一领域新发表的一篇研究论文中，研究者Michael P. Plebanek等人深入探讨了肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中DCs的功能变化，并揭示了乳酸-SREBP2信号轴在树突状细胞容忍性成熟中的重要作用。本研究由Duke大学癌症研究所的多个科室协同完成，发表在2024年5月10日的《Science Immunology》上。
研究背景
树突状细胞在呈递肿瘤抗原和激活初始T细胞方面发挥着核心作用。然而，目前许多癌症伴随功能失常的DCs，这些DCs无法有效激活CD8+ T细胞。越来越多的研究显示抑制性DCs表现出特征为抗原交叉呈递下降和促调节性T细胞（Treg）分化倾向。然而，关于这些抑制性DCs形成和功能的机制仍然不够清楚。
本研究目标是揭示肿瘤微环境中乳酸和SREBP2信号通路在调节DCs容忍性成熟中的具体机制，并探讨通过干预这一信号通路逆转DCs的抑制性功能以增强抗肿瘤免疫的新策略。
研究方法
研究人员采用了多种先进的技术手段，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞转座酶可及性染色质测序（scATAC-seq）、荧光激活细胞分选（FACS）等。利用这些技术，对来自肿瘤引流淋巴结（TDLNs）和非引流淋巴结（NDLNs）的DCs进行详细的基因表达和表观遗传学分析。
研究流程
- 单细胞RNA测序：通过对不同条件下（肿瘤引流淋巴结、非引流淋巴结和未受肿瘤影响的淋巴结）的DCs进行scRNA-seq，研究人员鉴定了一个富含免疫调节分子和甲瓦龙酸（MVA）通路基因的特定DC群体。
- 尚未揭示的SREBP2靶标基因：利用scATAC-seq技术，研究人员发现了特定染色质可及性区域，这些区域富含SREBP结合位点，并在抑制性DC群体中表现出特异性开放。
- 流式细胞术验证：通过流式细胞术，研究人员验证了上述基因表达特征在特定DC亚群中的蛋白质表达水平。
数据分析
研究团队利用多种算法和工具对数据进行分析，包括基因表达特征的热图展示、基因集富集分析（GSEA）以及染色质可及性轨迹的分析。通过这些分析，研究者详细描述了乳酸通过激活SREBP2信号通路促进DCs容忍性成熟的机制。
主要发现
CD63+ mregDCs
研究人员确立了CD63作为一种独特的表面标记物，可以区分具有成熟免疫调节特性的DCs（mregDCs）与其他常规DCs（cDCs）。这些CD63+ mregDCs在肿瘤引流淋巴结中显著积累，并表现出高度的免疫抑制功能。
新陈代谢特征
研究显示，CD63+ mregDCs依赖于脂肪酸氧化（FAO）进行能量代谢，并在MVA代谢通路基因的表达上显著增强。这一代谢特征与这些DCs的免疫抑制功能密切相关，因为脂肪酸代谢的增加促进了酚吡咯及IDO1活性，从而驱动了Treg分化。
乳酸-SREBP2信号轴
通过实验证明，乳酸可以在酸性条件下（pH 6.8）激活SREBP2，导致一系列MVA通路基因的表达增加。这一发现进一步支持了乳酸在TME中通过SREBP2信号通路促进mregDCs发展的机制。
干预策略
团队通过基因敲降和药理学手段抑制SREBP2，显著增强了CD8+ T细胞的抗肿瘤活性并抑制了黑色素瘤的进展。例如，使用SREBP抑制剂Fatostatin可以减少CD63+ mregDCs的比例，并增加肿瘤侵润的CD8+ T细胞数量，从而抑制肿瘤生长。
研究意义
本研究揭示了乳酸-SREBP2信号通路在树突状细胞免疫抑制性成熟中的关键作用，拓展了对肿瘤如何通过代谢途径逃避免疫监视机制的理解。通过靶向这一信号轴，可以有效逆转肿瘤诱导的免疫容忍，提高免疫治疗的效果，为癌症治疗提供了新的思路和靶点。
研究亮点
- CD63 mregDC Marker：鉴定CD63作为特异性标志物，有助于识别和分离具有免疫调节功能的树突状细胞。
- Metabolic Pathways：揭示了mregDCs在脂肪酸氧化和甲瓦龙酸通路中的特异代谢特征。
- Lactate-SREBP2 Axis：首次揭示乳酸通过激活SREBP2信号通路在mregDCs成熟中的关键作用，并展示了乳酸在TME中的免疫调节机制。
- Therapeutic Targeting：通过靶向SREBP2可以显著抑制mregDCs的免疫抑制功能，从而增强抗肿瘤免疫反应。
这一研究结果强调了肿瘤微环境中代谢信号通路在调控免疫细胞功能中的重要性，为未来通过代谢途径干预DCs免疫功能的治疗策略提供了有力的理论和实验支持。