GRIN2A 突变是预测多种癌症中免疫检查点抑制剂受益者的新指标

2024-06-14 Fri
GRIN2A 突变是多种癌症中免疫检查点抑制剂受益者的分层新指标背景介绍免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗通过调节细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡（配体）1（PD-(L)1）通路，已经在多种癌症治疗中取得了革命性进展。然而，尽管ICIs疗效显著，不同肿瘤患者之间的临床反应仍存在显著差异。因此，识别预测ICI反应的可靠生物标志物对于开发更精准的治疗干预措施是迫在眉睫的。在现今的研究中，已有多种生物标志物被联系到ICI反应，包括免疫检查点水平、肿瘤突变负荷（TMB）、非整倍性评分、插入缺失变异和单核苷酸变异（SNV）新抗原负荷、微卫星不稳定性、淋巴细胞浸润、特定基因突变和拷贝数变异（CNA）。但是，这些生物标志物在实际应用中仍有局限性。
N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是一个异源四聚体复合体，由两个NR1（GRIN1）和两个NR2（GRIN2（A–D））亚基组成，主要在神经细胞中过表达。NMDAR通过与谷氨酸等配体结合，促进钙离子（Ca²⁺）的流入，从而激活钙离子依赖的信号传导通路，这些受体在多种神经生物学过程和疾病病理中起着关键作用，包括学习、记忆、神经退行性疾病、癫痫和肿瘤发生，并对肿瘤免疫有显著影响。最近有临床试验表明，接受抗血管生成治疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者预后改善，NMDAR作为潜在的血管生成性肿瘤内皮生物标志物，可能影响免疫治疗的效果。因此，NMDAR基因突变可能在预测免疫治疗反应中具有重要的作用。然而，NMDAR基因组改变与ICI反应的联系尚未被深入研究。
研究来源这项研究由来自中国华中科技大学同济医学院的李赣勋、常瑞智、刘桐桐、金冠男、陆侃、勇图影、李自富、刘季红及其团队完成，并发表于2024年的《Cancer Gene Therapy》期刊。这些作者分别来自华中科技大学同济医院肝脏外科中心、麻醉科、肾脏病科、国家工程研究中心，以及泌尿科等多个研究机构。
研究流程研究共分三个主要部分：发现队列、验证队列和非ICI治疗队列的分析。
发现队列首先，研究系统地收集了接受IMC治疗的901名患者的全外显子组测序（WES）谱系及相应的临床注释。这些患者来自六个已发表的研究，包含五种肿瘤类型：非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、肾透明细胞癌（RCC）和膀胱癌。研究使用了标准化的质量控制和突变调用管道处理所有的原始数据，以排除测序覆盖度低或肿瘤纯度低的样本。研究将NR2亚基中的GRIN2A突变作为主要研究对象。
验证队列验证队列来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC），包含1513名不同类型癌症的患者。这些患者同样接受了ICI治疗，研究通过分析其基因组数据和临床结局来确认发现队列的结果。
非ICI治疗队列为了进一步探讨GRIN2A突变在未接受ICI治疗患者中的预后影响，研究纳入了来自四个来源的相应患者。这些数据来源包括Samstein等的研究、TCGA、ICGC和CPTAC项目。
实验结果发现队列的结果在发现队列中，GRIN2A突变亚型患者表现出较高的客观反应率（ORR：36.8% vs 25.8%）和持久的临床获益（DCB：55.2% vs 38.7%），并且患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）明显延长。
验证队列的结果验证队列的结果与发现队列一致，GRIN2A突变患者也表现出显著的总体生存期改善。此外，即使在调整了潜在混杂因素（如性别、年龄、药物、肿瘤纯度、CNA和TMB水平）之后，GRIN2A突变患者仍具有显著更长的生存期。
非ICI治疗队列的结果然而，在四个独立的非ICI治疗队列中，GRIN2A突变和未突变患者之间的预后没有显著差异。
结论和研究价值研究表明，GRIN2A突变与多种癌症中接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的良好预后相关。从生物学机制上看，GRIN2A突变患者表现出更高的肿瘤免疫原性和更多的抗肿瘤免疫细胞浸润，这可能是其更好治疗反应的原因。
这项研究首次系统地分析了NMDAR基因突变与不同癌症患者接受ICI治疗的临床结局之间的联系。研究不仅发现了GRIN2A突变是一种新的治疗生物标志物，还深入探讨了其在肿瘤免疫环境中的作用机制，为后续的临床研究和治疗策略提供了宝贵的理论支持。
研究亮点新发现的生物标志物：GRIN2A突变作为预示免疫治疗有效性的新的生物标志物。
多维度验证：通过发现队列和验证队列的多维度数据分析和验证，结果具有高度可信性。
深入机制探讨：多组学分析揭示了GRIN2A突变在免疫应答中的可能机制。
其他重要信息作者建议未来需要进行更大规模的前瞻性临床试验，以验证GRIN2A突变作为预测性生物标志物的有效性。此外，研究还强调了进一步实验探索GRIN2A突变与免疫治疗响应关联的分子机制的重要性。
通过这项研究，科研团队为癌症免疫治疗领域提供了新的视角和新的研究方向，推动了个性化治疗的发展，具有重要的科学和临床应用价值。