利用动态单细胞分析发现一种临床有效的嵌合抗原受体T细胞亚群用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤

研究背景

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已被证实是一种有效的治疗B细胞恶性肿瘤的方法。然而,目前仍然难以预测个体对CAR T细胞疗法的临床反应。通过整合功能和分子分型有望揭示与CAR T细胞治疗效果相关的细胞特征,从而促进该疗法的发展和应用。

研究机构和发表刊物

这项研究由来自休斯顿大学、Kite生物医药公司、德克萨斯儿童医院贝勒医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的研究人员合作完成。论文发表于《自然-癌症》杂志。

研究方法和主要发现

研究人员利用时间延迟成像显微术测量CAR T细胞与肿瘤细胞的动态相互作用,并整合了亚细胞水平的分子表型和单细胞RNA测序数据,对16例弥漫大B细胞淋巴瘤患者输注的CAR T细胞产品进行了多维度的单细胞分析。他们发现:

1) 与部分缓解或进展的患者相比,完全缓解患者的CAR T细胞中富集了一个CD8+T细胞亚群(称为CD8-fit T细胞)。

2) CD8-fit T细胞具有迁移能力、连续杀伤肿瘤细胞的能力,并且具有适度的线粒体和溶酶体体积。

3) 在单细胞RNA测序数据中,CD8-fit T细胞富集杀伤相关基因、细胞运动相关基因和代谢相关通路(如PGC1α通路)的表达谱。

4) CD8-fit T细胞亚群与临床缓解反应及肿瘤浸润和扩增相关,并在其他数据集中得到验证。

5) 选择性富集具有迁移能力的CAR T细胞,可以提高CD8-fit T细胞的比例并增强体内抗肿瘤活性。

6) 抑制AMP-活化蛋白激酶(AMPK)会降低T细胞的迁移和功能,提示AMPK在调控CD8-fit T细胞的关键作用。

研究意义

该研究利用多维度的单细胞分析手段发现了CD8-fit T细胞这一与临床疗效相关的有效CAR T细胞亚群,并揭示了其分子特征及调控机制。这一发现有助于指导CAR T细胞疗法产品的优化和评估,促进该疗法的发展和应用,为患者带来更可预测和持久的临床获益。