通过同时阻断肿瘤微环境中的CCR1和CXCR2实现协同抗肿瘤活性
通过双重阻断CCR1和CXCR2在髓系细胞中的表达实现协同抗肿瘤活性
背景介绍
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球健康危机，近年来其发病率和死亡率迅速上升。在过去15年中，CRC的死亡率增加了30%以上，未来十年预计还将增加25%。尽管手术、放疗、化疗以及分子靶向药物方面取得了显著进展，但远端转移，特别是肝转移，仍是导致结直肠癌预后不良的重要原因，至少有三分之一的患者存在此类情况。
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在肿瘤进展和转移中发挥关键作用。TME包括癌细胞、免疫细胞、间质细胞以及各种宿主细胞（如巨噬细胞、成纤维细胞和间质干细胞）。这些成分通过诸如TGF-β、TNF和NF-κB等信号通路进行丰富的串扰，驱动肿瘤生长、侵袭、血管生成、免疫逃逸和转移。骨髓衍生细胞（Bone Marrow-Derived Cells, BMDCs）包括中性粒细胞、单核细胞和髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）在肿瘤发生中的作用日益受关注，它们在肿瘤生长、血管生成、上皮-间质转化和转移中发挥作用，因此被认为是潜在的治疗靶点。中性粒细胞，尤其是肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-Associated Neutrophils, TANs），被确认为癌症进展的重要推动者。
趋化因子通过其受体调控免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润和定位。研究表明，结直肠癌细胞中的TGFB信号异常导致鼠CCL9或人CCL15的表达增加，从而吸引CCR1+的髓系细胞向肿瘤积聚，并促进肿瘤的原发和转移。今年发表的一篇文章进一步探讨通过双重阻断CCR1和CXCR2受体在髓系细胞中对结直肠癌的治疗效果。
研究来源
本文发表于2024年的《British Journal of Cancer》，作者包括Hideyuki Masui、Kenji Kawada等，研究工作主要由京都大学医学研究生院外科及其附属研究机构和美国密歇根大学Rogel癌症中心等合作完成。该研究重点探讨了双重阻断CCR1和CXCR2在髓系细胞中表达对结直肠癌的影响。
研究流程
研究使用两种自主研发的结肠癌小鼠模型：移植肿瘤模型和肝转移模型。研究团队首先生成了CCR1和CXCR2的双基因敲除小鼠（ccr1−/−cxcr2−/−），并开展骨髓（BM）转移实验，将亚致死剂量辐射的野生型小鼠重建为来自野生型、CCR1−/−、CXCR2−/−或ccr1−/−cxcr2−/−小鼠的骨髓。
小鼠模型及细胞系培养： 使用复合敲除和野生型小鼠进行实验，通过不同方法培养结肠癌细胞及其转基因细胞系进行进一步的实验。
移植肿瘤模型： 在小鼠背部移植结肠癌细胞，监测肿瘤的生长以评估基因敲除或抗体干预对肿瘤进展的影响。
实验性肝转移模型： 向小鼠脾门注入结肠癌细胞，通过生物发光成像监测转移情况。
基因分析和实验方法： 使用PCR、流式细胞术、免疫组织化学等技术确认基因敲除效果和细胞积聚情况。
主要结果
趋化因子CXCL和CCL表达与CRCs预后： 数据显示，趋化因子CXCL1、CXCL8和CCL15在结肠癌组织中上调，且血清中高水平的这些趋化因子与患者预后不良相关。
双重阻断CCR1和CXCR2抑制髓系细胞积聚及肿瘤进展： 在ccr1−/−cxcr2−/−小鼠模型中，髓系细胞积聚显著减少，肿瘤生长和转移受到显著抑制。此结果通过骨髓移植实验进一步证实，接受ccr1−/−cxcr2−/−骨髓移植的野生型小鼠表现出显著的抗肿瘤活性，肿瘤体积较小，肝转移程度降低。
免疫细胞浸润： 免疫组织化学分析显示，双重基因敲除小鼠中CD8+ T细胞显著增加，而Ly6G+中性粒细胞、FOXP3+ Treg细胞和CD31+内皮细胞数量减少，表明这种双重阻断治疗增强了抗肿瘤免疫反应。
抗CCR1单抗与CXCR2基因敲除的协同效应： 研究还测试了一种新型中和抗CCR1单抗KM5908，结果显示，当KM5908与CXCR2基因敲除共同使用时，产生了协同效应，进一步抑制肿瘤生长和转移。
结论与意义
此研究发现，通过同时阻断CCR1和CXCR2途径，可以显著抑制结直肠癌的肿瘤进展和肝转移。这一策略可能具有重要的科学价值和临床应用前景，已证实的协同效应表明，结合使用CCR1和CXCR2抑制剂的治疗策略可能在未来的结直肠癌治疗中发挥重要作用。
亮点和创新
双基因敲除小鼠模型的使用： 该研究首次在癌症研究中使用ccr1−/−cxcr2−/−双基因敲除小鼠，揭示了双重阻断CCR1和CXCR2对髓系细胞的积聚和肿瘤进展的协同抑制作用。
全新的治疗策略： 研究展示了结合抗CCR1单抗和CXCR2抑制剂的联合治疗潜力，提供了一种新的结直肠癌治疗方法，对未来癌症治疗研究具有重要的指导意义。
明确的机制路径： 研究揭示了通过双重阻断炎症相关趋化因子受体可以有效地调控免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应，减少炎症促进肿瘤细胞增殖和转移的潜力。
此研究为未来临床上开发新型抗癌疗法提供了坚实的科学依据。尽管当前结果令人振奋，未来仍需开展更多的临床试验以验证这些发现并进一步探索潜在的治疗方法和策略。