5:2断食方案能改善NASH和纤维化并抑制HCC的发展
科学新发现：5:2间歇性禁食方案改善非酒精性脂肪性肝炎，减少肝细胞癌的发生
研究背景及问题陈述
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，其患病率随着肥胖率的增加而上升。NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现，可能进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）甚至肝细胞癌（HCC）。目前针对NAFLD、NASH及其向HCC转变的特效药物仍然空缺，因此寻找新的治疗方法具有重要意义。间歇性禁食（IF）方案作为一种非入侵性的饮食干预方法，已经显示出对肥胖和代谢疾病的潜在益处，但其在NASH及其向HCC的转变中的具体作用机制尚不明确。
论文来源及作者简介
这篇题为“A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1”的研究论文由Suchira Gallage等人撰写，发表在Cell Metabolism期刊上。研究的主要机构包括德国癌症研究中心（DKFZ）、图宾根大学、伦敦国王学院、海德堡大学等。论文发表于2024年6月4日，由Elsevier Inc.出版。本文采用开放获取政策，任何人均可访问。
研究方法与流程
本研究探讨了5:2间歇性禁食方案在不同饮食诱导的NASH和NASH-HCC模型中的预防和治疗效果。具体实验流程如下：
- 实验设计：使用8周龄雄性C57BL/6J小鼠，通过32周西方饮食（WD）诱导NASH。对照组小鼠任意进食，而实验组小鼠每周实行两个非连续禁食日，每个禁食周期24小时。
- 样品处理与实验过程：
- 禁食方案：实验组小鼠在活跃期（晚上7点）开始禁食，禁食期间只允许饮水。
- 解剖与测量：所有小鼠在禁食结束后48小时解剖，进行血清学、组织学和生理学测量，以确保营养状态一致。
- 多组学分析：通过蛋白质组学、转录组学和代谢组学分析鉴定关键分子，特别关注PPARα和PCK1在肝脏中的表达和信号传导。
研究结果
实验一：IF方案对NASH的预防和治疗效果
- 体重和脂肪含量：IF方案的实验组小鼠体重和脂肪含量显著低于任意进食组，且肌肉质量无显著损失。禁食组血清胆固醇和血糖水平下降，表明脂质和葡萄糖稳态改善。
- 肝脏病理：IF组显示肝损伤标志物（ALT / ALP）水平降低，肝脏重量减少，肝脏脂肪变性、炎症和纤维化显著减轻。
实验二：禁食周期时间和持续时间的影响
研究发现，禁食周期的持续时间和开始时间对禁食效果有重要影响： 1. 禁食持续时间：每天禁食24小时的方案（6:1）较每次禁食12小时的方案（5:2-12h）在体重、脂肪含量、胆固醇和血糖水平等方面表现更好。 2. 禁食开始时间：在活跃期开始禁食（晚上7点至夜间7点）比在非活跃期（早上7点至上午7点）更能显著降低肝脏炎症和纤维化程度。
实验三：IF对全身代谢的影响
IF方案不影响总热量摄入，但显著改变全身代谢，增强脂肪酸氧化和酮体生成，降低氧气消耗和活动水平。
实验四：关键分子机制
- 蛋白质组学分析：发现IF方案下PPARα和PCK1显著上调，促进脂肪酸氧化。两者在NASH模型和人类NASH样本中均下调。
- 代谢组学分析：显示禁食状态下肝脏酮体3-羟基丁酸显著增加，葡萄糖和乳酸水平下降，表明酮体生成增加。
- 动态[18F]FDG-PET扫描：揭示禁食诱导的肝脏葡萄糖代谢变化，禁食组大脑葡萄糖摄取增加，肌肉再进食后糖摄取增加。
实验五：PPARα和PCK1在禁食中的重要性
通过腺相关病毒载体（AAV8）介导的小鼠实验表明，单独或联合敲低PPARα和PCK1显著削弱禁食的代谢改善效果，尤其是脂肪酸氧化和酮体生成的表达基因。缺失PPARα和PCK1的小鼠在禁食状态下表现出更严重的肝脏炎症和纤维化。
研究意义
这项研究提出5:2间歇性禁食作为一种有前景的NASH干预方法。PPARα和PCK1的发现揭示了其在肝脏禁食反应中的重要作用，可能为未来NASH及其相关疾病的治疗提供新思路。研究还强调了禁食周期的长度和时间在禁食效果中的关键作用，为制定更科学的饮食干预方案提供了基础。
研究亮点
- 重要发现：5:2间歇性禁食能显著改善NASH及其相关肝脏疾病，减少肝细胞癌的发生。
- 机制揭示：通过多组学分析，阐明了PPARα和PCK1在禁食中的核心执行者角色。
- 临床意义：提供了一种非入侵性、易于实施的干预方案，对肥胖和NASH的管理具有重要指导意义。
结论
该研究全面探讨了5:2间歇性禁食对NASH及其向HCC转变的作用机制，通过多组学分析和动物模型实验，揭示了其中的核心分子机制，强调了禁食开始时间和周期长度的重要性。研究成果不仅为NASH的治疗提供了新方法，还为未来的临床应用提供了重要理论依据。