Rapport d’étude sur la corrélation phénotypique de la variante RAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu) chez les patients atteints du syndrome de Noonan

Contexte académique

Le syndrome de Noonan (NS) est l’une des RASopathies les plus courantes, principalement causées par une régulation à la hausse de la voie de signalisation des protéines RAS et des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). Ces maladies se caractérisent par des malformations faciales, des malformations cardiaques congénitales (CHD) et une cardiomyopathie hypertrophique (HCM), des troubles de la croissance, des anomalies squelettiques et ectodermiques, un développement lymphatique anormal, une cryptorchidie et un retard de développement neurologique/déficience intellectuelle (ID).

Chez les patients atteints de NS, la cardiomyopathie hypertrophique (HCM) est le principal facteur de morbidité et de mortalité. Des études ont montré que les mutations gain de fonction de RAF1 sont associées à une incidence élevée de HCM, dont la variante c.770C>T (p.Ser257Leu) représente environ la moitié des cas et est associée à un pronostic défavorable sévère. Cependant, une étude complète de cette variante fait encore défaut. Par conséquent, cet article vise à définir en détail le phénotype des patients porteurs de la variante RAF1:c.770C>T et à fournir une description phénotypique complète par une analyse rétrospective des données associées de 17 patients non publiés et de patients rapportés dans la littérature.

Source de l’étude

Cet article a été rédigé par Andrea Gazzin et plusieurs autres chercheurs, provenant d’institutions telles que l’Université de Turin, l’Hôpital pour enfants Regina Margherita, l’Hôpital pour enfants Bambino Gesù, etc. Cette étude a été publiée dans le European Journal of Human Genetics en 2024.

Processus de recherche

Sujets et méthodes de l’étude

1. Sujets de l’étude :

   • Les patients participant à cette étude comprennent des patients atteints du syndrome de Noonan suivis dans diverses institutions de recherche italiennes de 2010 à 2023, porteurs de la mutation RAF1:c.770C>T.
   • Parmi les données collectées, certaines proviennent de la littérature déjà publiée.

2. Collecte des données :

   • La collecte des données phénotypiques des patients a été effectuée via des bases de données telles que PubMed, Mastermind et VarSome, couvrant la période de 2007 à 2024. Les mots-clés de recherche incluaient “RAF1” et diverses formes de “770C>T” et “Ser257Leu”.
   • Lors du processus d’intégration des données, les articles en double, les études précliniques, les mutations somatiques et autres contenus ne correspondant pas aux sujets de l’étude ont été exclus, aboutissant finalement à l’inclusion de 47 articles décrivant 87 patients.

3. Analyse statistique :

   • Le test du chi carré et le test exact de Fisher ont été utilisés pour comparer les différences entre les groupes.
   • Les différences entre les variables continues ont été évaluées par le test t de Student, et l’analyse de survie de Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer les taux de survie.

Méthodes expérimentales

1. Test génétique :

   • L’ADN génomique des patients a été analysé par séquençage de nouvelle génération (NGS) pour détecter les variations des gènes connexes tels que BRAF, CBL, HRAS, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, etc.

2. Examens cliniques :

   • Des échocardiographies répétées ont été effectuées sur les patients pour surveiller le développement de la HCM. Le diagnostic a été établi selon les directives actuelles.

Analyse des données

• Des différences ont été constatées entre la cohorte de patients italiens et la cohorte de patients de la littérature en termes de SDS du poids de naissance, de taux d’interruption de grossesse, d’anomalies du système nerveux central et de défauts oculaires.
• En combinant les données des deux groupes ci-dessus, des données sur 107 patients ont été collectées. L’analyse a montré que 91% des patients souffraient de HCM, la plupart diagnostiqués au cours de la première année de vie, avec un taux de mortalité précoce élevé (13%).

Résultats de l’étude

Caractéristiques cliniques

1. Manifestations cardiaques :

   • 91% des patients présentaient une HCM, dont la grande majorité a été diagnostiquée au cours du premier mois après la naissance.
   • Une obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (LVOTO) était présente chez 55% des patients, avec une implication biventriculaire.

2. Données de naissance et de croissance :

   • 30% des patients étaient prématurés, 47% des nouveau-nés ont été admis en unité de soins intensifs néonatals (NICU).
   • 91% des patients présentaient une petite taille, 6% des patients avaient de l’épilepsie, 12% des patients présentaient une déficience intellectuelle.

3. Mortalité :

   • La principale cause de décès était les complications liées à la HCM, avec un âge moyen de décès de 7,5 mois.
   • De plus, un petit nombre de cas (3%) ont développé des tumeurs malignes.

Conclusions de l’étude

1. Phénotype :

   • Les patients porteurs de la variante RAF1:c.770C>T présentent un phénotype particulièrement sévère, caractérisé principalement par une HCM néonatale à progression rapide et un taux de mortalité élevé. Il est souligné qu’une surveillance étroite et une intervention précoce sont nécessaires pour prévenir ou ralentir la progression de la HCM.

2. Signification clinique :

   • Cette étude fournit des données fiables faciles à consulter pour les cliniciens et les familles de patients, aidant à prédire le pronostic des patients.
   • Elle souligne la supériorité des études spécifiques aux variantes génétiques par rapport aux études spécifiques aux gènes, et recommande de se concentrer davantage sur l’impact des variantes spécifiques sur le phénotype de la maladie.

Points forts de l’étude

1. Nouveauté :

   • Cette étude est la première à évaluer systématiquement le phénotype détaillé et les résultats des patients porteurs de la variante RAF1:c.770C>T, fournissant une analyse de données à grande échelle en combinant la littérature et de nouvelles données.

2. Richesse des données :

   • Les données de 107 patients ont été collectées et analysées, donnant à l’analyse une large représentativité.

3. Impact clinique :

   • Les résultats de l’étude fournissent une base scientifique pour l’intervention précoce et la gestion de la maladie, contribuant à améliorer le pronostic des patients.

Valeur de l’étude

• Elle fournit aux cliniciens des informations complètes sur les manifestations cliniques et le pronostic de la variante RAF1:c.770C>T dans le syndrome de Noonan.
• Elle souligne l’importance de la spécificité des variantes génétiques pour le diagnostic et la gestion de la maladie, avec le potentiel de promouvoir le développement et l’application de la médecine de précision.