胎児の溝形成のタイミングおよびスルカス間遺伝子発現勾配に関連した成人ヒト脳溝形態の双峰分類
研究の背景と目的
本研究は、成人の脳皮質溝回の複雑な形態特徴、特に脳溝（sulci）の線形と複雑性形態の分類とその形成メカニズムに焦点を当てています。溝は脳皮質表面の溝状の構造で、異なる遺伝特性、機能領域、そして胎児期の溝回発達時期に対応しています。本研究チームは、データパイプラインの自動化分析を通じて、脳溝回構造の分類特性とその遺伝子発現グラデーションとの関係を探求しようとしています。この研究の重要性は、脳表面構造の個体差が非常に大きいにもかかわらず、その形成過程がある種の規則に従う可能性があることにあります。本研究は、溝回形態に対する定量化分類システムを提供し、溝回複雑性の発達起源を明らかにし、今後の神経発達と疾患研究に新たな視点を提供することを目的としています。
研究の出所と著者
この研究は、William E. Snyderとそのチームによって完成され、2024年10月の《Neuron》誌に発表されました。研究チームは、ケンブリッジ大学、米国国立精神衛生研究所、キングス・カレッジ・ロンドン、パリ＝サクレー大学など、複数の著名な研究機関から来ています。さまざまな学問分野の研究者を集め、このチームは遺伝学、データ科学、イメージング技術を融合し、学際的な深い議論を行いました。
研究方法とプロセス
この研究は、新しい計算パイプラインを用いて成人の脳皮質40本の溝の形態特徴を分析し、脳MRIデータを利用して「溝回表現型ネットワーク（sulcal phenotype network, SPN）」を確立しました。研究は以下の主要なステップに分かれています：
サンプル収集とデータ処理：研究は、イギリスバイオバンクから提供されたMRIスキャンデータに基づき、45歳から82歳の34,725名の成人参加者を対象としています。すべてのデータは、データの完全性と一貫性を確保するために品質チェックを受けました。
溝回表現型の測定：各MRIサンプルで、研究チームは40本の溝を分割し、標識を付け、溝の深さ、深さの変異性、最長分枝長、枝のスパン、フラクタル次元（FD）の5つの形態指標を抽出しました。これらの特徴は、それぞれ溝の放射方向（溝回に垂直）と接線方向（溝の外部表面に沿った）で測定され、溝の幾何学的形態を完全に表現しました。
溝回の分類とクラスタリング分析：40本の溝の表現型特徴間のピアソン相関係数行列を計算し、研究チームはSPNを構築し、このネットワークに対して階層クラスタリング分析を行いました。クラスタリング結果は、溝回構造の二大形態を明らかにしました：一つは線形形態で、溝が深く枝が単純で、遺伝性が高く、主に単一モダリティ皮質に位置します；もう一つは複雑形態で、溝が浅く枝が多様で、遺伝性が低く、主に異モダリティ皮質に位置します。
胎児期溝回発達と成人形態の関連分析：研究はさらに胎児期（21-36妊娠週）脳部MRIデータを分析し、各溝の曲率発展曲線を追跡しました。胎児発達の曲率変動曲線を通じて、研究は溝回が胎児期に形成される時間が成人後の溝回の線形または複雑性形態と密接に関連していることを発見しました。線形溝は通常胎児の早期に形成され、複雑溝は胎児の晩期に形成されます。関連分析は、胎児期溝回の形成時間と成人脳の溝回複雑性が有意に正の相関を示していることを示しました。
遺伝子発現勾配分析：高解像度の遺伝子発現地図を利用して、研究は溝回形成の生物学的仮説を検証しました。すなわち、線形溝は遺伝子発現が急激に変化する領域で形成されます。研究チームは、特定の遺伝子が溝の両側で有意な発現勾配変化を示すことを発見しました。特に、中央溝と後頭頂溝の近くでは、これらの遺伝子は抑制性ニューロンやミクログリア細胞などの発達過程と密接に関連しており、さらに溝回形態の遺伝子調節メカニズム仮説を支持しました。
主要な研究成果
本研究の主な発見は下記の通りです：
溝回の二重モダリティ分類：研究は形態学的特徴に基づく溝回の二重モダリティ分類システムを提案し、成人脳の溝を線形形態と複雑形態の二つのクラスに分類しました。この分類システムは、溝回形態学の特徴の多様性を明らかにしただけでなく、異なる皮質領域の遺伝特性、機能的差異とも密接に関連しています。線形溝は主に中央皮質領域に位置し、遺伝性が高く、複雑溝は皮質の縁端領域に集中し、遺伝性が低いです。
溝回形態と胎児発達時間の関連：溝の複雑性はそれが胎児期に形成された時間と密接に関係しています。早期に形成された線形溝は成人後に比較的単純な構造を示し、晩期に形成された複雑溝は多様化した枝構造を示します。これは溝回形態の形成が胎児期発達時間の影響を受けることを示しています。
遺伝子発現勾配と溝回形成の関係：線形溝は通常、遺伝子発現変化勾配が高い領域、特に機能区境界に位置し、これは溝回形成における遺伝子調節の役割仮説を支持しています。この発見は、溝回構造の発達メカニズムに分子レベルの説明を提供しました。
新型計算パイプラインとデータリソース：本研究で開発された自動解析パイプラインは公開されており、5種類の溝回形態学指標の計算フロー、SPNの構築方法、及びその分析ツールを含んでいます。研究チームはこれらのリソースが今後の神経科学研究に標準化の参照データを提供し、溝回形態学と遺伝子発現の関係のさらなる探求を促進できることを望んでいます。
研究の意義と応用価値
本研究は、溝回表現型ネットワークを構築し、二重モダリティ溝回形態分類法を提案し、成人脳溝回形態と胎児期発達、遺伝子発現の深い関連を明らかにしました。その科学的意義は以下の点にあります：
溝回発達と個体差に理論的基盤を提供：量化分析を通じ、研究は溝回構造の二重分類を明らかにし、溝回発達の規律性に実証的な証拠を提供しただけでなく、個体間の溝回形態差異に新たな説明を提供しました。
溝回形態と機能の関連を明らかにする：研究結果は、線形溝は単一モダリティ皮質の機能とより関連し、複雑溝はクロスモダリティ関連領域と関連していることを表しています。これは、溝回構造と認知機能、精神疾患との関係を理解するための新しい視点を提供しました。
将来の疾患研究にツールのサポートを提供：溝回形態と発達時間、遺伝子発現の関係、特に精神および神経発達疾患における潜在的な応用は、これらの疾患の発症メカニズムと潜在的な治療ターゲットを理解するための研究方向を提供しました。
研究のハイライト
- 新型分類システム：本研究で提案された溝回二重モダリティ分類システムは、溝回形態学の量化分類の空白を埋めました。
- 遺伝子発現勾配検証：研究は遺伝子発現勾配分析を通じて、溝回構造の生物学仮説を検証し、遺伝子調節が溝回形態に与える影響を強調しました。
- 自動化解析ツールの公開：本研究が提供する自動化計算パイプラインは、将来の大規模脳部イメージングデータの分析に再利用可能なツールサポートを提供しました。
結論
本研究は、新しい溝回形態分類方法を提案しただけでなく、胎児期発達と遺伝子発現勾配の検証を通じ、脳溝回形態の形成メカニズムを明らかにしました。研究チームが提供するデータリソースと計算ツールは、神経科学分野の基礎研究を促進するだけでなく、潜在的な応用価値を持っています。本研究は、脳の解剖学、発達神経科学、遺伝子調節と神経疾患研究において重要な意義を持ち、将来の溝回形態の標準化研究に基盤を築きました。