学術的背景

乳がんは世界中の女性の中で最も一般的ながんの一つであり、特にトリプルネガティブ乳がん（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）とホルモン受容体陽性/ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HR+/HER2-）乳がんは、その侵襲性の高さと予後の悪さから注目されています。近年、免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）である抗PD-1抗体Pembrolizumabが乳がん治療において潜在的な効果を示しており、特に術前化学療法（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）との併用で病理学的完全奏効率（Pathologic Complete Response, pCR）と3年無イベント生存率（Event-Free Survival, EFS）が大幅に向上しています。しかし、PembrolizumabとNACの併用は、重篤な有害事象（Grade ³⁄₄ Adverse Events, AEs）の発生率が78%と高いため、その広範な使用が制限されています。

放射線治療（Radiation Therapy, RT）と免疫療法の併用は、抗腫瘍免疫応答を増強すると考えられています。RTは免疫原性細胞死を誘導し、腫瘍特異的抗原を放出して免疫細胞を腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）に誘引し、PD-L1発現をアップレギュレートします。さらに、RTは免疫共刺激分子を誘導し、抗腫瘍免疫をさらに強化します。したがって、研究者はNAC前にPembrolizumabとRTを併用することで、治療の遅延を最小限に抑えつつNACに対する反応を増強できると仮定しました。

研究の出典

本研究は、Duke University Medical Center、Cedars Sinai Medical Center、Massachusetts General Hospitalなど複数の機関の研究者であるAlice Y. Ho、Stephen Shiaoらによって行われ、2024年9月19日に「Journal of Clinical Oncology」（JCO）に掲載されました。研究のタイトルは「PEARL: A Phase Ib/II Biomarker Study of Adding Radiation Therapy to Pembrolizumab Before Neoadjuvant Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer」です。

研究のプロセス

研究対象とデザイン

PEARL研究は、手術可能なTNBCまたは高リスクHR+/HER2-乳がん患者を対象とした前向き単群のIb/II期臨床試験で、Pembrolizumabと術前RTの併用療法の安全性を評価することを目的としています。研究には66名の患者が登録され、そのうち54名がTNBC、12名がHR+/HER2-乳がん患者でした。すべての患者は2サイクルのPembrolizumab（200 mg、3週間ごと）を投与され、2サイクルの最初の3日間に24 GyのRT（3回分割）を受け、その後NACを受けました。研究の主要エンドポイントは安全性と腫瘍浸潤リンパ球（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）の変化で、副次エンドポイントはpCR率、残存がん負荷（Residual Cancer Burden, RCB）率、EFSでした。

実験方法

研究では、ベースライン、Pembrolizumab投与後（抗PD1）、およびPembrolizumabとRT併用投与後（抗PD1/RT）の3つの時点で末梢血と腫瘍生検サンプルを採取しました。TILsの評価はSalgadoおよび国際TILワーキンググループの基準に従って行われ、PD-L1発現はFDA承認の22C3 PharmDxコンパニオン診断アッセイで測定されました。血清バイオマーカーは多重タンパク質アレイキット（Mesoscale Discovery）を使用して測定されました。

データ分析

研究はベイジアン逐次設計を採用し、NAC開始までの遅延の真の確率（Pd）を監視しました。Pdが20%を超えた場合、試験は中止されることになっていました。II期部分のサンプルサイズはTNBCのpCR率に基づいて推定され、50名の評価可能な患者が1.20の効果量を検出するのに80%の統計的検出力を持つと見積もられました。データ分析にはt検定、Kruskal-Wallis検定、Cox比例ハザードモデル、ロジスティック回帰モデルが使用されました。

主な結果

安全性

研究は主要な安全性エンドポイントを達成し、抗PD1/RT後にNACを開始するまでの遅延が4週間を超えた患者は2名（3%）のみでした。グレード3以上の毒性の発生率は41%で、そのうち9名（13.6%）の患者はPembrolizumabおよび/または術前RTに関連する毒性を経験しました。

有効性

全体のpCR率は54.5%で、TNBC患者のpCR率は59.2%、HR+/HER2-患者のpCR率は33.3%でした。TNBC患者の77.8%とHR+/HER2-患者の41.6%がほぼpCR（RCB 0-1）を達成しました。全体の3年EFSは80%でした。

バイオマーカーの変化

全体のコホートでは、抗PD1治療後にPD-L1発現が有意に増加し（中央値CPSは7.49から23.20に増加）、抗PD1/RT治療後もさらに増加しました（中央値CPSは23.41に増加）。TNBC患者では、RTの追加によりTILsが有意に減少しました（28.9%から17.1%）。ベースラインのTILsはPD-L1発現およびTNF-αと関連していました。

結論

術前PembrolizumabとRTの併用療法は乳がん患者において安全であり、Pembrolizumabを使用しなくても高いpCR率と3年EFSを達成しました。PD-L1とTILsは術前抗PD1/RT反応の予測バイオマーカーとなる可能性があります。RTの追加によるTILsの減少は、治療の順序の重要性を強調しています。

研究のハイライト

1. 安全性：PembrolizumabとRTの併用療法の安全性が確認され、毒性発生率が低いことが示されました。
2. 高いpCR率：TNBC患者のpCR率は現在の標準治療に近く、NAC全体でPembrolizumabを使用する必要がありませんでした。
3. バイオマーカー：PD-L1とTILsの変化は、将来の免疫療法の予測指標としての可能性を示しています。
4. 治療の順序：RTの追加タイミングが免疫応答に与える影響は、将来の治療戦略の最適化に重要な示唆を与えます。

研究の意義

PEARL研究は、乳がん患者に対してNAC前にPembrolizumabとRTを併用する新しい術前治療戦略を提供しました。この戦略はpCR率を向上させるだけでなく、重篤な有害事象の発生を減少させ、将来の乳がん免疫療法研究の新たな方向性を示しました。さらに、PD-L1とTILsが予測バイオマーカーとしての可能性を秘めていることが明らかになり、個別化治療の基盤を提供しました。