MYC駆動型髄芽腫におけるセリン/グリシン合成経路の標的治療戦略

背景紹介

髄芽腫（Medulloblastoma）は小児において最も一般的な悪性脳腫瘍の一つであり、小児がん死亡率の大部分を占めています。分子特性に基づいて、髄芽腫は4つの主要なサブグループに分類されます：WNT、SHH、Group 3（MBGrp3）、およびGroup 4（MBGrp4）。その中でも、Group 3髄芽腫（MBGrp3）はc-MYC（MYC）遺伝子の増幅と密接に関連しており、患者の予後が不良です。MYCの高発現はMBGrp3の重要な分子特徴ですが、MYCを直接標的とする治療戦略は依然として困難です。そのため、代替治療戦略の探索が現在の研究の焦点となっています。

MYC駆動型腫瘍細胞は通常、代謝再プログラミングを示し、特にセリン/グリシン合成経路（Serine/Glycine Synthesis Pathway, SGP）の上方調節が観察されます。この経路は腫瘍細胞の増殖と生存において重要な役割を果たします。しかし、MYC駆動型MBGrp3の代謝特性はまだ十分に研究されておらず、新しい治療標的を探る機会を提供しています。

論文の出典

この論文は、Magretta Adiamah、Bethany Poole、Janet C. Lindseyらによって共同で執筆され、研究チームは英国ニューカッスル大学のWolfson小児がん研究センター、ロンドンがん研究所（ICR）など複数の機関から構成されています。論文は2024年10月8日に『Neuro-Oncology』誌に早期公開され、タイトルは「MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma」です。

研究の流れと結果

1. 研究設計とモデル構築

研究チームはまず、3つのMYC依存性MBGrp3細胞モデルを構築しました：D425Med、HDMB03、およびD283Med。これらの細胞株はそれぞれ、MYC増幅およびMYCゲインのMBGrp3サブタイプを代表しています。テトラサイクリン誘導shRNAシステムを使用して、研究者らはこれらの細胞でMYCのノックダウン（Knockdown, KD）を実現し、MYCが細胞代謝に与える影響を研究しました。

2. 代謝プロファイリング

MYCノックダウンが細胞代謝に与える影響を研究するために、研究チームは高分解能魔角回転NMR（1H HRMAS）および安定同位体標識代謝組学（Stable Isotope-Resolved Metabolomics, SIRM）技術を使用しました。これらの技術を通じて、研究者らは細胞内代謝物の変化、特に一炭素代謝に関連する代謝物（例えばグリシン）の変化を検出しました。

結果は、MYCノックダウンによりグリシンレベルが著しく上昇し、セリンおよびグリシンのde novo合成が減少することを示しました。さらに詳細な分析により、MYCノックダウンはセリン/グリシン合成経路の律速酵素であるホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ（Phosphoglycerate Dehydrogenase, PHGDH）の発現と活性を低下させることが明らかになりました。

3. PHGDHの薬理学的阻害

研究チームはさらに、MYC駆動型MBGrp3細胞におけるPHGDH阻害剤NCT-503の効果をテストしました。結果は、MYC高発現細胞がNCT-503に対してより敏感であることを示し、MYCノックダウン細胞はPHGDH阻害に対する感受性が低いことがわかりました。これは、MYC駆動型MBGrp3細胞がPHGDHを介したセリン/グリシン合成経路に依存していることを示唆しています。

4. 体内実験による検証

PHGDH阻害の体内効果を検証するために、研究チームは2つのマウスモデルを使用しました：皮下移植腫瘍モデルおよび遺伝子工学マウスモデル（GEMM）。皮下移植腫瘍モデルでは、NCT-503がMYC増幅MBGrp3腫瘍を有するマウスの生存期間を著しく延長しました。GEMMモデルでは、NCT-503が腫瘍負荷を有意に減少させ、マウスの生存期間を延長しました。

5. 臨床的関連性の分析

研究チームはまた、原発性髄芽腫患者サンプルにおけるPHGDH発現を分析しました。結果は、PHGDHの高発現がMYC増幅および不良な臨床予後と強く関連していることを示しました。これは、PHGDHがMYC駆動型MBGrp3の潜在的な治療標的であるだけでなく、予後マーカーとしても有用であることを示唆しています。

結論と意義

この研究は、MYC駆動型MBGrp3細胞がセリン/グリシン合成経路に依存していることを明らかにし、PHGDH阻害がこのサブタイプにおける治療の可能性を示しました。研究結果は、NCT-503などのPHGDH阻害剤がMYC駆動型MBGrp3腫瘍の成長を著しく遅らせ、マウスの生存期間を延長することを示しています。さらに、PHGDHの高発現がMYC増幅および不良な臨床予後と関連していることが確認され、PHGDHが治療標的としての臨床的価値をさらに支持しています。

研究のハイライト

1. 新しい治療標的：研究は初めて、MYC駆動型MBGrp3細胞がセリン/グリシン合成経路に依存していることを明らかにし、PHGDHを潜在的な治療標的として提案しました。
2. 多層的な実験検証：研究は、in vitro細胞実験、代謝組学分析、およびin vivoマウスモデルを組み合わせて、PHGDH阻害の治療効果を包括的に検証しました。
3. 臨床的関連性：研究は患者サンプルを分析し、PHGDH高発現がMYC増幅および不良予後と関連していることを証明し、将来の臨床試験の理論的基盤を提供しました。

今後の展望

この研究は、MYC駆動型MBGrp3に対する新しい治療戦略を提供し、特にPHGDH阻害剤の開発と応用に焦点を当てています。今後の研究では、PHGDH阻害剤と他の化学療法薬の併用をさらに探求し、治療効果を向上させる可能性があります。さらに、研究チームは、PHGDH阻害剤の有効性を大規模な臨床試験で検証し、その臨床応用を推進することを提案しています。