TSH/TSHRシグナルは大腸癌においてCD8+ T細胞の枯渇と免疫逃避を促進する

背景紹介

大腸癌（Colorectal Cancer, CRC）は、世界的に見ても発症率と死亡率が高い悪性腫瘍の一つです。免疫チェックポイント阻害療法（Immune Checkpoint Blockade, ICB）は一部の患者において顕著な効果を示していますが、特にマイクロサテライト安定型（Microsatellite Stable, MSS）の大腸癌患者の多くはICB療法に反応しません。腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）におけるCD8+ T細胞の機能枯渇は、腫瘍の免疫逃避や免疫治療耐性の主要な原因の一つです。これまでに、レプチン、ステロイドホルモン、糖質コルチコイドなどのホルモンがT細胞機能に影響を与えることが報告されていますが、甲状腺刺激ホルモン（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）とその受容体（Thyroid Stimulating Hormone Receptor, TSHR）がCD8+ T細胞の枯渇と腫瘍免疫逃避において果たす役割についてはまだ不明な点が多く残されています。

論文の出所

この論文は、南方医科大学南方医院病理科のSisi Zeng、Huiling Hu、Zhiyang Liらによる共同研究で、2024年8月13日に『Cancer Communications』誌に掲載されました。この研究は、中国国家重点研究開発プログラム、国家自然科学基金、および広東省自然科学基金の支援を受けています。

研究の流れと結果

1. TSHRの大腸癌における発現

研究ではまず、免疫組織化学（IHC）および免疫蛍光技術を用いて、TSHRが大腸癌組織においてどのように発現しているかを調べました。その結果、TSHRは腫瘍細胞および腫瘍間質細胞で高発現しているのに対し、正常な腸上皮細胞や間質細胞では発現が低いことが明らかになりました。さらに、TSHRの発現は腫瘍のTNM分類、リンパ節転移、遠隔転移と正の相関を示しました。

2. TSHRのCD8+ T細胞における発現とその機能

フローサイトメトリーおよび免疫蛍光技術を用いた研究により、TSHRは大腸癌組織中のCD8+ T細胞で高発現している一方、CD4+ T細胞では発現が低いことが確認されました。さらに、機能実験により、TSHRの欠失はCD8+ T細胞における免疫抑制分子PD-1およびTIM3の発現を有意に減少させ、炎症性サイトカインTNFαおよびIFNγの産生を促進することが示されました。逆に、TSHRの過剰発現はPD-1およびCTLA4の発現を増加させました。

3. TSH/TSHRシグナルはPKA/CREB経路を介してCD8+ T細胞の枯渇を促進する

RNAシーケンス（RNA-seq）解析により、TSHRをノックアウトしたCD8+ T細胞では、T細胞枯渇に関連する遺伝子（IL-10、CTLA4、PDCD1、HAVCR2など）の発現が有意に低下し、T細胞のエフェクター機能に関連する遺伝子（IL-2、TNFなど）の発現が増加することが明らかになりました。さらに、メカニズム研究により、TSH/TSHRシグナルはPKA/CREB経路を活性化し、PD-1およびTIM3の転写を直接制御していることが示されました。

4. TSHRの欠失は抗腫瘍免疫を増強する

マウスモデルを用いた実験では、TSHRのノックアウトにより大腸癌の成長が有意に抑制され、この効果はCD8+ T細胞に依存していることが確認されました。TSHRを欠失したCD8+ T細胞は、腫瘍微小環境においてより強い抗腫瘍活性を示し、TNFαおよびIFNγの産生が増加し、PD-1およびTIM3の発現が低下しました。

5. 大腸癌細胞はエクソソームを介してTSHRタンパク質を伝達する

研究では、大腸癌細胞がエクソソームを介してTSHRタンパク質をCD8+ T細胞に伝達し、CD8+ T細胞内のTSHR発現を増加させることが明らかになりました。このプロセスは主にクラスリンを介したエンドサイトーシスおよびカベオラを介したエンドサイトーシスによって行われます。

結論と意義

この研究は、TSH/TSHRシグナルが大腸癌においてCD8+ T細胞の枯渇と免疫逃避を促進するメカニズムを明らかにし、TSHRが大腸癌免疫治療の潜在的な予測および治療標的となる可能性を示しました。研究結果によると、TSHRは大腸癌細胞およびCD8+ T細胞において高発現し、PKA/CREB経路を介してCD8+ T細胞の機能枯渇を促進します。一方、TSHRの欠失はCD8+ T細胞の抗腫瘍活性を著しく増強します。さらに、大腸癌細胞がエクソソームを介してTSHRタンパク質を伝達するという発見は、腫瘍微小環境における細胞間コミュニケーションの新たな視点を提供します。

研究のハイライト

1. TSH/TSHRシグナルが大腸癌においてCD8+ T細胞の枯渇を促進するメカニズムを初めて明らかにし、腫瘍免疫逃避の理解に新たな視点を提供しました。
2. 大腸癌細胞がエクソソームを介してTSHRタンパク質を伝達するメカニズムを発見し、腫瘍微小環境における細胞間コミュニケーション研究の新たな方向性を示しました。
3. TSHRが大腸癌免疫治療の潜在的な予測および治療標的となる可能性を提唱し、新しい免疫治療戦略の開発に理論的根拠を提供しました。

その他の価値ある情報

この研究では、バイオインフォマティクス解析により、TSHRの発現がT細胞枯渇マーカー遺伝子（HAVCR2、PDCD1、CTLA4など）と正の相関を示すことが確認され、TSHRがCD8+ T細胞の枯渇において果たす役割をさらに支持する結果が得られました。さらに、マウスモデルを用いた実験により、TSHRが大腸癌において果たす機能が検証され、今後の臨床研究の基盤が築かれました。

この研究は、大腸癌の免疫逃避メカニズムの理解を深めるだけでなく、新しい免疫治療戦略の開発に重要な理論的根拠と実験的基盤を提供しています。