CD26ターゲティングとHSP90阻害に基づく磁性ナノプラットフォームによる老化細胞のアポトーシスとフェロトーシスを介した除去

学術的背景

人口の高齢化が進む中、老化細胞（senescent cells）の蓄積は、老化や加齢関連疾患の重要なマーカーとされています。老化細胞は組織機能の低下に関連するだけでなく、抗癌治療の副作用の一つとしても認識されており、薬剤耐性や治療失敗を引き起こす可能性があります。そのため、老化細胞を選択的に死滅させる薬剤（senolytics）は、抗老化および抗癌研究の焦点となっています。しかし、第一世代のsenolyticsには、オフターゲット効果や全身毒性といった課題があります。これらの問題を解決するため、研究者たちはよりターゲット性の高いsenolytics、特にナノテクノロジーを活用したsenolytics（nanosenolytics）の開発に取り組んでいます。本研究では、磁性ナノ粒子（magnetic nanoparticles, MNPs）を基盤とした多機能ナノプラットフォームを開発し、老化細胞表面マーカーCD26をターゲットとし、HSP90阻害剤17-DMAGを組み合わせることで、老化細胞の選択的除去を実現することを目指しています。

論文の出典

本論文は、Maciej Wnuk、Susel Del Sol-Fernándezらを中心とする研究チームによって執筆されました。研究チームは、ポーランドやスペインの複数の研究機関から構成されています。論文は2025年に『ACS Biomaterials Science & Engineering』誌に掲載され、タイトルは「Design of a Magnetic Nanoplatform Based on CD26 Targeting and HSP90 Inhibition for Apoptosis and Ferroptosis-Mediated Elimination of Senescent Cells」です。

研究のプロセスと結果

1. 研究デザイン

本研究では、酸化鉄ナノ粒子（MNPs）を基盤とした多機能ナノプラットフォームを設計しました。このプラットフォームは、抗CD26抗体で表面修飾され、HSP90阻害剤17-DMAG（MNP@CD26@17D）を搭載しています。このプラットフォームは、酸化ストレス誘導老化ヒト線維芽細胞（WI-38およびBJ細胞）および抗癌剤誘導老化皮膚扁平上皮癌A431細胞をターゲットとし、除去することを目的としています。

2. ナノプラットフォームの合成と機能化

• MNPsの合成：熱分解法を用いて、オレイン酸（oleic acid, OA）でコーティングされた酸化鉄ナノ粒子（MNP@OA）を合成し、平均サイズは13.2±1.3 nmでした。
• 水相への転移：両親媒性ポリマーPMAOを使用して、疎水性MNPsを水相に転移させ、MNP@PMAOを形成しました。
• 機能化と薬剤の搭載：EDC/NHS化学反応を用いて、ストレプトアビジン（streptavidin, STV）をMNPs表面に結合させ、PEG 750 Daで残りの活性基をパッシベートしました。その後、ビオチン修飾CD26抗体をMNPsに結合させ、MNP@CD26を形成しました。最後に、HSP90阻害剤17-DMAGをMNPsに搭載し、MNP@CD26@17Dを完成させました。

3. ナノプラットフォームの特性評価

• 物理化学的特性：透過型電子顕微鏡（TEM）、フーリエ変換赤外分光法（FT-IR）、および熱重量分析（TGA）を用いて、MNPsのサイズ、形状、表面化学、および有機含有量を評価しました。
• 薬剤搭載効率：紫外可視分光法により、17-DMAGの搭載効率は約30％であることが確認されました。

4. ナノプラットフォームの生物学的効果

• 老化細胞のターゲティングと除去：研究により、CD26は酸化ストレス誘導老化線維芽細胞および抗癌剤誘導老化皮膚癌細胞で発現が増加していることが明らかになりました。MNP@CD26@17Dは、これらの老化細胞を効果的にターゲットとし、除去することができました。
• 細胞死のメカニズム：MNP@CD26@17Dは、老化細胞において二重の反応を誘導しました。早期（2時間）はアポトーシスが主であり、後期（24時間）はフェロトーシスが主でした。フェロトーシスは、フェリチンオートファジー（ferritinophagy）を介して実行される可能性があり、フェリチンオートファジーマーカーNCOA4のレベル上昇とフェリチンプールの減少が観察されました。

5. 生体適合性テスト

• 溶血実験：MNP@CD26@17Dは、24時間以内にヒト赤血球の溶血を引き起こさず、良好な生体適合性を示しました。

結論と意義

本研究では、CD26ターゲティングとHSP90阻害に基づく磁性ナノプラットフォームを開発し、老化細胞を効果的に除去することに成功しました。このプラットフォームは、アポトーシスとフェロトーシスの二重メカニズムを介して作用し、抗老化および抗癌治療の新たな戦略を提供します。さらに、このナノプラットフォームは良好な生体適合性を示し、臨床応用の基盤を築きました。

研究のハイライト

1. 高いターゲット性：CD26抗体を用いて老化細胞を正確にターゲットとし、正常細胞への副作用を軽減しました。
2. 二重メカニズム：アポトーシスとフェロトーシスの二重メカニズムにより老化細胞を除去し、治療効果を向上させました。
3. 優れた生体適合性：ナノプラットフォームは、in vitro実験において良好な生体適合性を示し、臨床応用の可能性を示しました。

その他の価値ある情報

本研究は、抗癌剤誘導老化癌細胞におけるCD26の発現増加を明らかにし、CD26が老化マーカーとして広く応用可能であることを示す新たな証拠を提供しました。さらに、フェロトーシスメカニズムの発見は、老化細胞の除去に関する新たな研究方向を示しています。