転移性悪性黒色腫に対する第一選択免疫チェックポイント阻害剤治療の予後指標としてのCONUTスコアの評価

2025-02-09 Sun
CONUTスコアの転移性悪性黒色腫における免疫チェックポイント阻害剤治療の予後価値学術的背景悪性黒色腫（Malignant Melanoma, MM）の発生率は年々増加しており、そのうち約20%の患者が進行性または転移性黒色腫に進行する。免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）は、免疫系の腫瘍に対する反応を強化することで、進行性黒色腫の治療戦略を大きく変えた。しかし、ICIsが高い有効性を示す一方で、多くの患者がその恩恵を受けることができない。さらに、免疫療法は重大な毒性と高い治療コストを伴うため、特にICIsに反応する可能性のある患者を選択することが重要であり、特にアジア人では黒色腫のサブタイプやICI反応に白人との差異が見られる。
栄養と炎症は、がんの発症と治療において重要な役割を果たしている。改良グラスゴー予後スコア（Modified Glasgow Prognostic Score, mGPS）、好中球-リンパ球比率（Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR）、全身性免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）、栄養状態管理スコア（Controlling Nutritional Status, CONUT）、予後栄養指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）、および体格指数（Body Mass Index, BMI）などの栄養と炎症のスコアリングシステムは、がん関連の予後評価に用いられている。しかし、CONUTスコアの黒色腫における予後価値はこれまで研究されていない。
研究の出所本報告は、Ken Horisaki、Shusuke Yoshikawa、Shoichiro Mori、Wataru Omata、Arata Tsutsumida、およびYoshio Kiyoharaによって共同で執筆され、それぞれ日本の静岡がんセンター（Shizuoka Cancer Center）と名古屋大学大学院医学系研究科（Nagoya University Graduate School of Medicine）に所属している。この研究は2025年に『Journal of Dermatology』に掲載され、論文IDは10.1111⁄1346-8138.17613である。
研究のプロセス研究対象とデータ収集本後ろ向きコホート研究は、日本の静岡がんセンターで実施され、2012年2月から2024年7月までの間にICIsを第一線全身治療として受けた123例のIV期黒色腫患者を分析した。参加基準は、病理学的に確認された黒色腫、すべての皮膚、粘膜、眼色素層、および原発部位不明の患者、米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版に基づくIV期分類、nivolumab、pembrolizumab、またはnivolumabとipilimumabの併用療法を受け、ICI治療前に総リンパ球数（Total Lymphocyte Count, TL）、血清アルブミン（Albumin, Alb）、および総コレステロール（Total Cholesterol, T-Chol）レベルが記録されていること。
CONUTスコアの定義CONUTスコアは、TL、Alb、およびT-Cholの3つの要素から構成される。TL ≥1600、1200-1599、800-1199、および<800/μlはそれぞれ0、1、2、3点と評価される。Alb ≥3.5、3.0-3.49、2.5-2.99、および<2.5 g/dlはそれぞれ0、2、4、6点と評価される。T-Chol ≥180、140-179、100-139、および<100 mg/dlはそれぞれ0、1、2、3点と評価される。CONUTスコアの合計を用いて、患者をCONUT≥3とCONUT≤2の2群に分類した。
有効性評価主な評価項目は、客観的奏効率（Objective Response Rate, ORR）、無増悪生存期間（Progression-Free Survival, PFS）、および全生存期間（Overall Survival, OS）であった。治療反応は、固形腫瘍反応評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）バージョン1.1に基づいて評価された。ORRは、完全奏効（Complete Response, CR）または部分奏効（Partial Response, PR）を達成した患者の割合として定義された。
統計分析ベースライン特性の比較には、連続変数に対してMann-Whitney U検定、カテゴリカル変数に対してカイ二乗検定またはFisherの正確検定が使用された。ROC曲線分析を用いてCONUTスコアの最適なカットオフ値を決定した。PFSとOSはKaplan-Meier法を用いて計算され、生存率の差はlog-rank検定を用いて評価された。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて独立した予後因子を評価した。
主な結果CONUTスコアの最適カットオフ値ROC曲線分析により、CONUTスコアの最適カットオフ値は3で、曲線下面積（Area Under the Curve, AUC）は0.762であった。
ベースライン特性123例の患者のうち、67例（55.5%）がCONUTスコア≤2、56例（45.5%）がCONUTスコア≥3であった。CONUT≤2群の中位年齢はCONUT≥3群よりも有意に低かった（65.0歳 vs. 70.5歳、p=0.016）。両群の男性比率は類似していた（56.7% vs. 53.6%、p=0.856）。CONUT≥3群のECOGパフォーマンスステータス（Performance Status, PS）≥2の患者比率はCONUT≤2群よりも有意に高かった（16.1% vs. 3.0%、p=0.022）。原発部位は主に皮膚（50.4%）、粘膜（35.0%）、眼色素層（7.3%）、および不明部位（7.3%）であった。約半数の患者（49.6%）で乳酸脱水素酵素（Lactate Dehydrogenase, LDH）レベルが上昇していた。
客観的奏効率全体のORRは22.0%（4.9% CR、17.1% PR）であった。CONUT≤2群のORRはCONUT≥3群よりも有意に高かった（30.0% vs. 12.5%、p=0.020）。anti-PD-1抗体単剤療法を受けた患者においても、CONUT≤2群のORRはCONUT≥3群よりも有意に高かった（30.7% vs. 12.8%、p=0.05）。
無増悪生存期間と全生存期間CONUT≤2群のPFSはCONUT≥3群よりも有意に優れていた（中央値PFS時間：6.2ヶ月 vs. 2.5ヶ月、p=0.017）。CONUT≤2群のOSもCONUT≥3群よりも有意に優れていた（中央値OS時間：23.8ヶ月 vs. 7.0ヶ月、p<0.001）。1年PFSは33.7% vs. 22.8%（HR, 1.735; 95% CI 1.103-2.728; p=0.017）、3年PFSは22.6% vs. 10.6%（HR, 1.696; 95% CI 1.108-2.598; p=0.015）であった。1年OSは75.6% vs. 32.4%（HR, 4.031; 95% CI 2.22-7.318; p<0.001）、3年OSは38.4% vs. 15.2%（HR, 2.504; 95% CI1.597-3.927; p<0.001）であった。
多変量解析多変量解析では、CONUTスコア（CONUT≥3、HR, 1.65, p=0.030）、第一線全身治療（anti-PD-1、HR, 0.47, p=0.017）、および免疫関連有害事象（Immune-Related Adverse Events, IRAEs）≥3級（HR, 0.44, p=0.011）がPFSの独立した予後因子であった。OSにおいては、CONUTスコア（CONUT≥3、HR, 2.68、p<0.001）、ECOG PS（PS≥2、HR, 2.76、p=0.008）、および原発部位（皮膚、HR, 1.65、p=0.042）が独立した予後因子であった。
サブグループ解析原発部位および治療方法に基づくサブグループ解析では、皮膚原発黒色腫およびanti-PD-1治療を受けた患者では、CONUT≥3群のOSが有意に悪かった。粘膜原発黒色腫の患者では、両群間でOSに有意な差は見られなかった。
結論本研究は、CONUTスコアがIV期黒色腫患者のICIsを第一線全身治療として受ける際の予後指標となり得ることを示している。CONUT≥3の患者は、ORR、PFS、およびOSにおいて低いパフォーマンスを示し、PFSとOSの独立した予測因子であった。さらに、CONUTスコアは重篤な免疫関連有害事象（IRAE）の発現と有意な関連を示さなかった。CONUTスコアの簡便さは、ICI治療を受けるべき黒色腫患者の選別に役立つ可能性がある。
研究のハイライトCONUTスコアの黒色腫ICI治療における予後価値の初研究：CONUTスコアの黒色腫における応用の空白を埋めるもの。
独立した予後因子：CONUT≥3はPFSとOSの独立した予後因子であり、重要な臨床的意義を持つ。
簡便で実用的なスコアリングシステム：CONUTスコアは血清アルブミン、総コレステロール、および総リンパ球数に基づいており、臨床現場での使用に適している。
サブグループ解析の詳細な考察：異なる原発部位および治療法の患者に対してサブグループ解析を行うことで、より詳細な予後情報を提供。
研究の価値本研究は、黒色腫患者がICIs治療を受ける際の簡便で効果的な予後評価ツールを提供し、臨床医が治療戦略をより適切に選択し、治療効率を向上させ、治療コストを削減するのに役立つ。さらに、本研究の結果は、がん治療における栄養と炎症状態の役割をさらに探求するための新たな視点を提供する。後ろ向き研究の限界やサンプルサイズの小ささといった制約はあるものの、本研究は今後の前向き研究および検証コホート研究の基盤となるものである。