Adiporonは脂質蓄積と線維化を緩和することにより、保存型心不全の進行を改善する
Adiporon は脂質蓄積と線維化を軽減することで射血分数保持型心不全（HFpEF）の進行を改善
研究背景
射血分数保持型心不全（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）は、心不全の中で最も一般的なタイプであり、肥満、糖尿病、高血圧などの代謝性疾患と共存することが多い。HFpEF患者の心臓は、射血分数が正常であるにもかかわらず、拡張機能障害を抱えており、心臓が効果的に充満できず、さまざまな症状を引き起こす。近年、心不全治療において進展が見られているが、HFpEFの治療は心血管医学における未解決の重要な課題の一つである。既存の薬物、例えばACE阻害薬やβ遮断薬は、射血分数低下型心不全（HFrEF）には有効であるが、HFpEF患者の予後改善には限定的な効果しか示さない。
HFpEFの発症機序は複雑で、代謝異常、肥満、脂質代謝異常などが関与している。研究によると、心筋細胞内の過剰な脂質蓄積は心臓毒性（lipotoxicity）を引き起こし、拡張機能障害を引き起こす可能性がある。したがって、脂質代謝を調節することがHFpEF治療の新たな戦略となる可能性がある。脂肪細胞が分泌するアディポネクチンは、代謝症候群において重要な役割を果たし、抗炎症および抗線維化作用を持つ。しかし、アディポネクチンの三次元構造は複雑で、注射による投与が必要であり、過剰発現は左室肥大などの副作用を引き起こす可能性がある。Adiporonは、経口活性型のアディポネクチン受容体作動薬で、脂肪酸代謝を調節し、アディポネクチンの過剰発現に伴う副作用を避けることができるため、臨床応用の可能性を秘めている。
研究チームと発表情報
この研究は、武漢大学人民病院、武漢大学分子医学研究所、湖北省自律神経系調節重点実験室、武漢大学泰康生命医学科学センター、武漢大学心臓自律神経研究センター、湖北省心血管病重点実験室、武漢大学心血管病研究所のWuping Tan、Yijun Wang、Siyi Chengらによる共同研究である。研究結果は2025年に『Journal of Advanced Research』に掲載された。
研究プロセスと実験設計
1. HFpEFマウスモデルの作成と処理
研究では、高脂肪食（60％）とL-NAME飲料水を用いてマウスのHFpEFモデルを誘導した。その後、Adiporon（50 mg/kg）または生理食塩水を投与し、4週間連続で経口投与した。
2. 心機能評価と代謝分析
心機能は超音波心エコー図で評価し、RNAシーケンス、非標的メタボロミクス、透過型電子顕微鏡、分子生物学的手法を用いて剖検分析を行った。
3. データ収集と分析
研究では、心機能、代謝物、脂質蓄積、線維化などのデータを収集し、さまざまな統計手法を用いて分析を行った。
主な結果
1. Adiporonはアディポネクチン受容体をアップレギュレーションし、脂質蓄積を減少させる
研究によると、HFpEFマウスの心筋においてアディポネクチン受容体（AdipoR1/2）の発現がダウンレギュレーションされ、脂肪酸酸化（FAO）が障害され、脂質蓄積が増加していた。AdiporonはAdipoR1/2の発現をアップレギュレーションし、心筋細胞内の脂質滴の蓄積を減少させ、AMPKαおよびPPARαシグナル経路を活性化することで心機能を改善した。
2. Adiporonは心筋線維化を軽減する
HFpEFマウスでは顕著な心筋線維化が観察されたが、AdiporonはAdipoR1/AMPKα/TGF-β経路を調節し、コラーゲンIおよびIIIの発現を有意に減少させ、心筋線維化を緩和した。
3. Adiporonは脂質代謝を調節することでHFpEF表現型を改善する
Adiporonは心筋脂肪酸摂取、輸送、酸化のバランスを回復し、HFpEFマウスの心拡張機能、運動耐容能、および糖耐性を有意に改善した。
研究結論
Adiporonはアディポネクチン受容体をアップレギュレーションし、AMPKαおよびPPARαシグナル経路を活性化することで、心筋脂質蓄積と線維化を減少させ、HFpEF表現型を改善する。研究結果は、AdiporonのHFpEF治療における潜在的な応用価値を強調している。
研究のハイライト
- HFpEFマウスでのアディポネクチン受容体のダウンレギュレーションを初めて発見：HFpEFと脂質代謝異常の関連性を提示した。
- Adiporonは脂質代謝と線維化を調節することでHFpEF表現型を改善：新たな治療アプローチを提供した。
- 持続的な機械的および代謝的ストレス条件下でもAdiporonは顕著な保護効果を示す：臨床応用への強力なサポートを提供した。
研究の意義
この研究は、HFpEF治療の新たな方向性を示し、Adiporonは経口活性型アディポネクチン受容体作動薬として、重要な臨床転換の可能性を秘めている。今後の研究では、異なるHFpEFモデルにおける作用機序をさらに探求し、臨床患者に対する効果を検証することが期待される。