神経細胞の微小核伝播がミクログリア特性を調節する

2025-02-18 Tue
ニューロン由来マイクロニュークレウスの伝播によるミクログリア特性の調節に関する研究学術的背景ミクログリア（microglia）は中枢神経系（CNS）に常在する免疫細胞であり、脳内の恒常性維持、神経細胞の発生調節、シナプスの刈り込み、および病理状態への応答において重要な役割を果たしています。しかし、ミクログリアの分化と成熟に依存する微小環境シグナルについてはまだ十分に理解されていません。特に、ミクログリアが局所環境シグナルに応じてどのように形態と機能を変化させるかという問題は、未解決のままでした。
この背景において、研究者たちは新しい仮説を提唱しました：ニューロン由来のマイクロニュークレウス（micronuclei、MN）がシグナル分子として働き、ミクログリアの特性と機能を調節する可能性があるというものです。マイクロニュークレウスは細胞分裂時の染色体分離エラーや物理的ストレスによって生じる微小な核構造で、通常はがんやゲノム不安定性と関連しています。しかし、生理的条件下でのマイクロニュークレウスの役割、特にニューロンとミクログリア間の細胞間コミュニケーションにおける役割は、これまで十分に研究されていませんでした。
論文の出典本研究は筑波大学（University of Tsukuba）の研究チームが主導し、主要な著者としてSarasa Yano、Natsu Asamiらが名を連ねています。研究成果は2025年に『Nature Neuroscience』誌に掲載されました。研究は東京大学、名古屋大学をはじめとする日本の複数の研究機関と大学の支援を受けて行われました。
研究のプロセスと結果1. ニューロン由来マイクロニュークレウスの生成と放出研究ではまず、ニューロン由来マイクロニュークレウスの生成メカニズムを探りました。胚期マウスの脳を観察した結果、マイクロニュークレウスは主に大脳皮質の表層（辺縁帯や原始皮質帯）に存在することがわかりました。さらに、ニューロンが狭い領域を通過する際に物理的ストレスを受け、核膜が変形してマイクロニュークレウスが生成されることが示されました。このメカニズムを検証するため、研究チームはニューロンが狭い孔隙を通過する過程を模倣した体外実験を行い、マイクロニュークレウスの数が有意に増加することを確認しました。また、オートファジー機能を抑制（Atg7遺伝子のノックアウト）するとマイクロニュークレウスの除去が遅れることから、マイクロニュークレウスの生成が物理的ストレスと関連していることが裏付けられました。
2. ニューロンからミクログリアへのマイクロニュークレウスの転移次に、研究チームはマイクロニュークレウスがニューロンからミクログリアに転移するかどうかを調べました。遺伝子編集技術を用いて、ニューロンの核膜を特異的に標識するマウスモデルを作成し、出生後のマウス脳でマイクロニュークレウスが持続的に存在することを観察しました。さらに、マイクロニュークレウスが細胞外空間に放出され、ミクログリアに取り込まれることが明らかになりました。体外実験でも、ミクログリアがニューロンから放出されたマイクロニュークレウスを効率的に取り込み、その後に形態変化を起こすことが確認されました。
3. マイクロニュークレウスがミクログリアの形態と機能に与える影響研究チームは二光子顕微鏡を用いて観察を行い、マイクロニュークレウスを取り込んだミクログリアが突起をゆっくりと収縮させる傾向があることを発見しました。さらに、RNAシーケンス解析により、マイクロニュークレウスを取り込んだミクログリアは、特に細胞外マトリックス（ECM）関連遺伝子の発現が上昇する独特のトランスクリプトーム特性を示すことが明らかになりました。これらの結果は、マイクロニュークレウスがミクログリアの形態だけでなく、その遺伝子発現パターンを変化させることで機能を調節する可能性を示唆しています。
4. cGASがマイクロニュークレウス依存性の形態変化に果たす役割マイクロニュークレウスは細胞内でクロマチンDNAを放出すると、cGAS-STING経路を活性化し、自然免疫応答を引き起こします。このメカニズムを検証するため、研究チームはcGAS遺伝子ノックアウトマウスの脳を解析し、cGASの欠失がマイクロニュークレウスによるミクログリアの形態変化の影響を軽減することを発見しました。これは、cGASがマイクロニュークレウスによるミクログリア特性の調節において重要な役割を果たしていることを示しています。
研究の結論本研究は、生理的条件下でニューロン由来のマイクロニュークレウスが細胞間コミュニケーションのシグナルとして重要な役割を果たすことを初めて明らかにしました。マイクロニュークレウスはミクログリアの形態と遺伝子発現を調節することで、その発生初期段階での機能に影響を与えます。この発見は、ミクログリアの調節メカニズムに対する理解を深めるだけでなく、神経系疾患の治療において新たな潜在的な標的を提供します。
研究のハイライト新たなメカニズムの発見：ニューロン由来のマイクロニュークレウスがニューロンとミクログリア間の細胞間コミュニケーションにおいて果たす役割を初めて明らかにしました。
革新的な実験手法：遺伝子編集、二光子顕微鏡イメージング、RNAシーケンスなどの多様な技術を用いて、マイクロニュークレウスの生成、転移、およびミクログリアへの影響を包括的に解析しました。
潜在的な応用価値：本研究の結果は、神経変性疾患などの神経系疾患の治療において、特にcGAS-STING経路を介したミクログリア機能の調節を通じて新たなアプローチを提供します。
その他の価値ある情報研究ではまた、マイクロニュークレウスの生成と放出がオートファジーとリソソーム機能と密接に関連している可能性が示唆されました。今後の研究では、オートファジー経路がマイクロニュークレウスの分泌において果たす役割、およびマイクロニュークレウスがcGAS-STING経路を介してミクログリアの機能を調節するメカニズムをさらに探ることが期待されます。
本研究は、ミクログリアの調節メカニズムに対する新たな視点を提供するだけでなく、神経系疾患の治療において新たな潜在的な標的を提示しました。ニューロン由来のマイクロニュークレウスが細胞間コミュニケーションにおいて果たす重要な役割を明らかにしたことで、今後の神経科学研究に新たな方向性を示すものとなりました。