雄マウスの条件性免疫応答の検索は前後島皮質回路によって媒介される

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条件性免疫応答 島皮質回路 雄マウス 免疫調節 パブロフ条件付け

マウスの条件付き免疫反応の検索は前-後部島皮質回路によって媒介される

学術的背景

脳と免疫システムの双方向的な関係は、哲学および科学研究の基盤である。近年、研究者たちは免疫システムが脳活動に影響を与える複数の経路を特定しており、同時に脳が免疫反応を調整する証拠も示されている。条件付き免疫反応（Conditioned Immune Response, CIR）は、典型的なパブロフ型条件反射であり、感覚刺激（例えば味）が免疫調節剤と対を成すことで、その味を再体験すると嫌悪行動と予測される免疫反応が引き起こされる。島皮質がCIRにおいて重要な役割を果たしていることは分かっているが、その具体的な神経回路メカニズムは依然として不明瞭である。

本研究は、特に前部島皮質（Anterior Insular Cortex, AIC）と後部島皮質（Posterior Insular Cortex, PIC）間の双方向接続がCIRにおいて果たす具体的な役割を明らかにすることを目指している。マウスのCIRを研究することで、研究者たちは脳がどのように神経回路を通じて免疫反応を調整するかを解明し、行動や脳刺激に基づく新しい免疫療法の理論的基盤を提供することを目指している。

論文の出典

本論文は、イスラエルのハイファ大学（University of Haifa）のHaneen Kayyal、Federica Cruciani、Sailendrakumar Kolatt Chandranらの研究者たちによって共同で行われ、『Nature Neuroscience』誌に掲載され、DOIは10.1038/s41593-024-01864-4である。

研究の流れと結果

1. 条件付き免疫反応の誘導と行動表現

研究ではまず、サッカリン（条件刺激、CS）を低用量のリポ多糖（Lipopolysaccharide, LPS、無条件刺激、UCS）と対にして、CIRを誘発した。具体的なプロセスは以下の通りである：

  • 条件付け段階：水制限されたマウスに新規なサッカリンを与え、40分後に腹腔内注射でLPSまたはPBS（対照群）を投与。
  • 検索段階：4日後、マウスにサッカリンと水の選択テストを行い、嫌悪指数を評価。

結果として、LPS処理を受けたマウスはPBS処理を受けた対照群よりもサッカリンに対する嫌悪指数が有意に高く、条件付けが成功したことが示された。

2. 免疫反応の評価

CIRがLPS再暴露に類似した免疫反応を引き起こすかどうかを評価するために、研究者たちはマウスを5つのグループに分け、それぞれ異なる処理を行い、検索段階で腹膜洗浄液と血液サンプルを収集した。その後、フローサイトメトリーを使用して単球およびマクロファージの数と表面マーカーCD80およびCD86の発現を分析した。

結果として、CIR群のマウスでは単球の数が有意に増加し、特にCD80+単球の発現がLPS再暴露群と類似しており、CIRがLPSの免疫反応を部分的に模倣できることが示された。

3. 島皮質ニューロンの活性化と機能的結合

AICとPIC間の機能的結合がCIRにおいて果たす具体的な役割を研究するために、研究者たちは逆行性アデノ随伴ウイルス（Retrograde AAV）を使用してAICからPIC、およびPICからAICへのニューロンを標識し、CIR検索後に免疫組織化学によりニューロン活性化マーカーpERKの発現を検出した。

結果として、CIR検索後、AICからPICへのニューロンの活性化が有意に増加したが、PICからAICへのニューロンの活性化には顕著な変化は見られなかった。これは、AICからPICへの神経経路がCIRの検索において主導的な役割を果たしていることを示唆している。

4. ニューロンの興奮性とシナプス可塑性

電気生理学実験を通じて、研究者たちはさらにAICからPICへのニューロンの興奮性とシナプス可塑性を分析した。結果として、CIR検索後、AICからPICへのニューロンの興奮性が有意に低下し、興奮性シナプス後電流（mEPSC）の頻度と振幅がともに低下し、抑制性シナプス後電流（mIPSC）の頻度が増加し、興奮性/抑制性（E:I）比が低下することが示された。

5. 神経回路の化学遺伝学的抑制

AICからPICへの神経経路がCIRにおける必要性を確認するために、研究者たちは化学遺伝学的手法を使用してAICからPICへのニューロン活動を抑制した。結果として、AICからPICへのニューロンを抑制すると、マウスのサッカリンに対する嫌悪行動が有意に減少したが、免疫反応への影響は小さかった。これは、AICからPICへの神経経路が主にCIRの行動面に関与し、免疫反応の調整はAICとPIC間の双方向接続に依存していることを示している。

結論と意義

本研究は、初めてAICとPIC間の双方向神経回路が条件付き免疫反応における具体的な役割を明らかにした。AICからPICへの神経経路は主にCIRの行動検索を担当し、AICとPIC間の双方向接続は免疫反応を調整する。この発見は、脳がどのように神経回路を介して免疫反応を調整するかを理解するための新しい視点を提供し、行動や脳刺激に基づく新しい免疫療法の基礎を築いた。

研究のハイライト

  1. AICとPICのCIRにおける具体的な役割を初めて明らかに：化学遺伝学、電気生理学、免疫組織化学など、さまざまな方法を用いて、研究者たちはAICとPIC間の機能的結合がCIRにおいて果たす具体的な役割を詳細に解明した。
  2. 神経回路の特異性：AICからPICへの神経経路がCIRの行動検索における特異的な役割を持つことが明らかになり、神経回路が学習と記憶における機能を理解するための新たな証拠を提供した。
  3. 免疫反応の神経制御：本研究は、脳がどのように神経回路を介して免疫反応を制御するかを明らかにし、新しい免疫療法の開発に理論的基盤を提供した。

その他の価値ある情報

本研究では、AICからPICへの神経経路の活性化がCIRの行動面だけでなく、LPS再暴露時の免疫反応の調整にも関与していることがわかった。これは、この神経経路が免疫調整において広範な役割を持ち、他の免疫関連行動においても重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。

本研究を通じて、私たちは脳と免疫システムの複雑な相互作用をより深く理解し、神経回路制御に基づく免疫療法の開発に向けた重要な科学的根拠を提供することができた。