免疫標的—がん免疫療法のための細胞表面標的の統合的優先順位付け

2025-03-19 Wed
癌は世界的に死亡の主要原因の一つです。近年、免疫療法が著しい進展を遂げ、例えばキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法や抗体薬物複合体（ADCs）の成功が挙げられますが、がん特異的な表面タンパク質の標的を効果的に識別することは依然として大きな課題です。表面タンパク質の標的の識別は、精密で低毒性の免疫療法の開発にとって重要です。RNAシーケンシングやプロテオミクスなどの既存の技術は、これらの標的を分析するのに役立ちますが、最適な免疫療法の標的を体系的に優先選択する方法が不足しています。
この課題に対処するため、Children’s Hospital of Philadelphia、Drexel University、BC Cancer Research Instituteなどの研究チームは、ImmunoTARという計算ツールを開発しました。このツールは、複数の公共データベースのデータを統合し、免疫療法の標的を体系的に優先選択することを目的としています。このツールは、研究者が潜在的な標的を効率的にスクリーニングするだけでなく、新しい免疫療法の開発プロセスを加速するのに役立ちます。この研究成果は2025年にBioinformatics誌に掲載されました。
研究背景がん免疫療法は、患者自身の免疫システムを活性化してがん細胞を攻撃することで、近年大きな成功を収めています。特にCAR-T細胞療法とADCsは、血液がんや一部の固形腫瘍の治療で強力な効果を示しています。しかし、これらの療法の成功は、がん特異的な表面タンパク質の正確な識別に依存しています。理想的な免疫療法の標的は、がん細胞で高発現し、正常組織では低発現していること、明確な表面局在を持ち、腫瘍と機能的に関連していることが特徴です。
RNAシーケンシングや質量分析などの既存の技術は、これらの標的を識別するのに役立ちますが、データの複雑さと多様性のために、これらの標的を体系的に評価し優先選択することは依然として難しい課題です。この問題を解決するため、研究チームはImmunoTARを開発し、ユーザーが提供するがんRNAシーケンシングまたはプロテオームデータを複数の公共データベースの定量的特徴と統合し、各遺伝子の免疫療法標的としてのスコアを生成することを目指しました。
研究方法ImmunoTARの開発とワークフローImmunoTARはR言語に基づいて開発されたツールで、主な目的は、ユーザーが提供するがんRNAシーケンシングまたはプロテオームデータを複数の公共データベースの定量的特徴と統合し、各遺伝子の免疫療法標的としてのスコアを生成することです。このツールのデータベースは、正常組織発現、タンパク質局在、生物学的アノテーション、および試薬/治療の利用可能性の4つの主要カテゴリに分類されます。具体的には、ImmunoTARはGTEx（Genotype-Tissue Expression）、EVO-DEVO（哺乳類器官発育プロジェクト）、CIRFESS（細胞外および表面研究インタラクティブリソース）、Compartments、UniProt、DepMap、Gene Ontology（GO）、Therapeutic Target Database（TTD）などのデータベースのデータを統合しています。
ImmunoTARのワークフローは以下の3つの主要ステップで構成されています：
遺伝子-特徴データマトリックスの生成：ユーザーが提供する発現データから各遺伝子のサマリー特徴を抽出し、公共データベースの定量的特徴と組み合わせて、遺伝子-特徴データマトリックスを生成します。
プロジェクト分析パラメータの適用：データマトリックスを再スケーリングし、欠損値を処理し、非線形正規化（curving）と特徴の重み付けを適用して、最終的な特徴値を生成します。
遺伝子スコアの計算：重み付け平均を用いて各遺伝子の最終スコアを計算し、すべての特徴値と遺伝子スコアを含むテーブルを生成します。
最適化と検証ImmunoTARのパラメータを最適化するため、研究チームは12種類の小児がん表現型を含むプロテオームデータセットを使用し、多がん最適化と表現型特異的最適化の2つの戦略を採用しました。デフォルトパラメータと最適化パラメータのスコアを比較した結果、多がん最適化パラメータが複数の表現型でより安定した性能を示し、アルゴリズムの平均精度スコア（MAPスコア）を大幅に向上させることがわかりました。
ImmunoTARの有効性を検証するため、研究チームは多発性骨髄腫（MM）、ユーイング肉腫（EWS）、神経芽腫（NBL）の複数のがんデータセットでテストを行いました。その結果、ImmunoTARは既知の免疫療法標的を効果的に識別するだけでなく、新しい潜在的な標的も発見することができました。
研究結果多がん最適化パラメータがアルゴリズム性能を大幅に向上多がん最適化戦略により、ImmunoTARは12種類の小児がん表現型における平均MAPスコアを27倍も大幅に向上させました。特に、B細胞非ホジキンリンパ腫と神経芽腫のMAPスコアはそれぞれ37％と32％に達しました。表現型特異的最適化パラメータは特定の表現型でより良い性能を示しましたが、他の表現型での性能は多がん最適化パラメータに劣りました。
多発性骨髄腫におけるImmunoTARの応用多発性骨髄腫（MM）の表面プロテオームデータにおいて、ImmunoTARはITGA4、ITGB7、FLVCR1などの既知の免疫療法標的を成功裏に識別しました。これらの標的はMMの細胞接着、移動、浸潤と密接に関連しており、正常組織での発現が限られています。さらに、ImmunoTARは複数の新しい潜在的な標的も識別し、異なるがん表現型におけるその広範な適用性をさらに検証しました。
ユーイング肉腫におけるImmunoTARの応用ユーイング肉腫（EWS）の表面プロテオームデータにおいて、ImmunoTARはENPP1やCDH11などの既知の標的を成功裏に検証するだけでなく、新しい潜在的な標的CADM1も発見しました。CADM1は複数の腫瘍タイプで発現しており、骨がんの生物学的機能と密接に関連しています。CADM1は一部の正常組織でも発現していますが、研究によればその毒性は低く、高い臨床応用の可能性を持っています。
神経芽腫におけるImmunoTARの応用神経芽腫（NBL）の表面プロテオームデータにおいて、ImmunoTARはL1CAM、ALK、NCAM1、CD276などの既知の標的を成功裏に識別し、新しい潜在的な標的DLK1も発見しました。DLK1はNBL細胞で高発現しており、腫瘍細胞の未分化状態と密接に関連しています。最近の研究でもDLK1がNBL免疫療法の標的としての可能性が検証されており、ImmunoTARの有効性がさらに証明されました。
考察と結論ImmunoTARは、がん免疫療法の標的を優先選択するツールとして、ユーザーが提供するRNAシーケンシングおよびプロテオームデータを複数の公共データベースの定量的特徴と統合し、包括的かつ体系的な標的評価方法を提供します。このツールは、複数のがん表現型での検証により、既知の免疫療法標的を効果的に識別し、新しい潜在的な標的を発見することができ、広範な適用性を持っています。
ImmunoTARは標的の優先選択において優れた性能を示していますが、ユーザーが提供する高品質なデータに依存しており、標的の検証にはさらなる実験的研究が必要です。今後の研究では、免疫ペプチドミクスデータや二重標的識別戦略を統合するなど、ImmunoTARの機能をさらに拡張し、がん免疫療法におけるその応用価値をさらに高めることが期待されます。
ImmunoTARの開発は、がん免疫療法の標的識別に効率的かつ体系的なツールを提供し、新しい免疫療法の開発プロセスを加速し、がん患者により多くの治療選択肢をもたらす可能性があります。