線条体介在神経細胞の閉ループ募集は強迫的な自己グルーミング行動を防ぐ

強迫症の行動は、線条体の過剰な活性化と常に関連していました。線条体におけるカルシウム結合タンパク質陽性(すなわちパルバルブミン)のGABA作動性ニューロン(PVI)は、線条体活性を調節し、不適切な自発的行動を抑制する上で重要な役割を果たしています。線条体PVIの強迫症状の制御における潜在的な役割を調査するため、研究者はSapap3遺伝子欠損マウス(Sapap3-KO)の過剰な自己梳毛行動(強迫行動を評価する行動学的指標として)を評価しました。

研究の背景: 強迫行動は、強迫性障害などのさまざまな神経精神疾患の中核的な症状であり、皮質線条体回路の機能異常と関連していることを示す証拠が増えています。以前の研究では、強迫症患者や病的な反復行動を示す動物モデルにおいて、線条体領域のPVI密度が低下していることが分かっています。PVIは強力な逆行性抑制作用を介して線条体の投射ニューロンの活性を調節することができるため、行動出力の制御に重要な役割を果たすと考えられています。しかし、PVIと強迫症状の因果関係はまだ明らかになっていません。

論文出典: この研究は、フランス・パリ脳神経科学研究所のSirenia Lizbeth Mondragon-Gonzalez、Christiane Schreiweis、Eric Burguiereによって行われ、その研究成果が「ネイチャー・ニューロサイエンス」誌に掲載されました。

研究の手順と結果: (a)研究の手順: 研究者はSapap3-KOマウスに両側にAAV5-hChR2-mCherryウイルスを注入し、光感受性陽イオンチャネルロドプシン2を特異的に発現させた。これによりPVIが光活性化できるようになった。マウスの外側眼窩前頭皮質から線条体への投射部位の両側に光ファイバーバンドルを植え込み、光遺伝学的操作を行った。

研究は主に2つの部分から構成されています。 1)持続的光遺伝学的活性化:PVIを持続的に光活性化(20Hzの5ms パルス、10mW)し、マウスの自己梳毛行動の変化を観察した。 2)クローズドループ光遺伝学的活性化:マウスの外側眼窩前頭皮質の局所場電位(LFP)を記録し、自己梳毛発作の約1秒前にLFPの1-4Hzデルタ帯域のパワーが一時的に増加することを発見した。これを自己梳毛行動のバイオマーカーとして利用し、人工ニューラルネットワークベースのオンライン モニタリングおよび分類システムを構築した。システムが自己梳毛行動のLFPマーカーを検出すると、直ちに線条体PVIに対し短時間(4秒間)の光刺激を行った。

(b)主な結果: 1)PVIの持続的光遺伝学的活性化により、Sapap3-KOマウスの自己梳毛発作回数と持続時間がそれぞれ55.8%、46.25%減少し、正常レベルに回復した。一方、歩行や掻き毛など他の行動には有意な影響がみられなかった。 2)Sapap3-KOマウスの外側眼窩前頭皮質LFPでは、自己梳毛発作の約1秒前に1-4Hzデルタ帯域のパワーが一時的に高まり、これを自己梳毛行動の予測に利用できる。 3)クローズドループ光遺伝学的活性化システムは、LFPマーカーをリアルタイムで検出し、適時PVIを活性化することで、自己梳毛発作の回数と持続時間をそれぞれ59.37%、70.54%減少させることができた。この効果は持続的活性化と同等だが、必要な刺激時間は13%に過ぎなかった。

研究の意義と新規性: 1)この研究は、線条体PVIが強迫症様の自己梳毛行動の発生を制御する上で重要な役割を果たすことを初めて実証し、強迫症状の神経回路メカニズムの解明に新たな手がかりを与えた。 2)外側眼窩前頭皮質LFPにおける自己梳毛行動のバイオマーカーを発見し、強迫症状のリアルタイム予測と介入の基礎を築いた。 3)機械学習に基づく革新的なクローズドループ光遺伝学的活性化システムを確立し、行動のリアルタイム検出と必要に応じた調節を可能にした。これは臨床的な症状の精密制御に新しい方法を提供する。 4)持続的な刺激と比較して、クローズドループ活性化は不必要な刺激時間を大幅に削減でき、消費電力の低減と潜在的な副作用の回避に有利である。

総じて、この研究は電気生理学的記録、光遺伝学的操作、人工知能などの先端技術を組み合わせ、強迫症状の発生メカニズム、行動予測と調節方法の解明において画期的な進展を遂げた。強迫症の病態機序の探求と新規治療戦略の開発に重要な意義がある。