生理的な老化と炎症による細胞老化はMSにおけるオリゴデンドログリア機能障害に寄与する可能性があります

2024-07-30 Tue
背景紹介本論文では、研究者たちは中枢神経系（CNS）の全ての細胞タイプの老化がその機能に与える影響およびこの影響が神経系疾患（多発性硬化症など）においてどのように作用するかについて議論しています。しかし、これらの加齢に伴う変化の分子メカニズムやその疾患への寄与については依然としてほとんど知られていません。特に注目しているのは白質であり、加齢脳や多発性硬化症（MS）などの疾患において、髄鞘と軸索結節の微細な異常が見られ、髄鞘構造の維持を担うオリゴデンドロサイトが老化や特定の疾患において適切な髄鞘構造と潜在的な機能を維持する能力を失っていることを示しています。人間のドナー年齢群のオリゴデンドロサイト（dchiol）を直接変換することにより、加齢に伴う変化を分析しました。
出典と著者この論文は、Farina Windenerを含む多くの著者によって共同執筆されており、著者たちはそれぞれドイツのミュンスター大学病院神経病理学研究所、カナダのモントリオール神経学研究所および神経学・神経外科部門、スウェーデンのカロリンスカ研究所およびカロリンスカ大学病院に所属しています。論文は2024年4月15日に「Acta Neuropathologica」誌に発表され、生理的老化と炎症が引き起こす細胞老化が多発性硬化症におけるオリゴデンドロサイト機能障害にどのように関与するかを詳述しています。
研究プロセス本論文では、研究全体の詳細なプロセスが記述されており、異なる年齢層の人間ドナーの直接変換オリゴデンドロサイト（dchiol）を使用した実験が含まれています。研究の主なステップは以下の通りです：
細胞分離と培養動物およびヒト組織サンプル: 研究ではマウスとヒトの組織サンプルが使用されました。ヒトサンプルには、15名の個人から得た前頭前野および皮質下白質サンプルと、18名の個人から得た線維芽細胞が含まれています。また、マウスから分離された初代オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）も実験に使用されました。
実験分析トランスジェニック方法: ヒト線維芽細胞にSox10、Olig2、Nkx6.2のエンコード領域を用いてトランスジェニック変換を行い、プエロマイシン選択を行いました。細胞は若年（胎児から5ヶ月）、成人（22-32歳）、高齢（65-71歳）の3つのグループに分けられ、全ての年齢層で25-35％の細胞がO4を発現しましたが、MBP+成熟オリゴデンドロサイトの割合はドナーの年齢が上がるにつれて顕著に減少しました。
トランスクリプトームおよびメチルーム分析: 成人および高齢ドナーのトランスクリプトームおよびメチルームを比較したところ、オリゴデンドロサイトのミトコンドリア機能が低下し、細胞老化マーカーの増加が見られました。トランスクリプトーム分析では1324の異なる発現遺伝子が発見され、これらの遺伝子はドナーの変換細胞および既発表のデータにおいて次第に重複しました。
データ分析抗体染色およびFACS分離: 様々な細胞をFACSを用いて分離し、免疫細胞化学染色（ICC）を行い、細胞の発育および機能状態を検出し、同時にROSおよびATP検出などの代謝テストを実施しました。
RNAシーケンスおよび定量PCR（qPCR）: RNAシーケンスを用いてdchiolのトランスクリプトームを分析し、qPCRを用いて細胞老化マーカーの発現をさらに検証しました。
主な結果異なる年齢層のdchiolの特性研究結果:
- 高齢dchiolは、CDKN1AおよびCDKN2Aなどの細胞老化マーカーの上昇、ROSの増加、およびH3K9me3陽性細胞の割合の減少を含む顕著な老化表現型を示しました。
- mtDNAの発現には差異が見られたものの、高齢dchiolの最大呼吸量および予備容量は他の年齢層と比べて高く、これは高齢dchiolが顕著なミトコンドリア機能障害を示していないことを示しています。
- 炎症環境、例えば炎症関連のサイトカインは、これらの老化マーカーの発現を容易に促進します。
結論と応用価値研究は、生理的老化および炎症が引き起こす細胞老化が、炎症性脱髄疾患（多発性硬化症など）におけるオリゴデンドロサイト障害を共同で促進することを示しています。これは、多発性硬化症におけるオリゴデンドロサイト病理メカニズムを理解するための新たな視点を提供します。
- 科学的価値: オリゴデンドロサイトの老化過程における詳細な分子メカニズムを提供し、今後の研究方向に重要な基準を提案します。
- 応用価値: これらの老化関連分子メカニズムを薬物や他の方法で標的にすることで、多発性硬化症などの疾患の進行を遅らせることができるかもしれないことを示唆します。
研究のハイライト本研究は、オリゴデンドロサイトの老化特性と炎症との関係を明らかにしたものであり、人間の細胞モデルを使用した稀な研究成果です。
炎症条件下でdchiolが老化に似たマーカーを示すことを発見し、これは今後の多発性硬化症治療の潜在的な標的を提供します。
その他の有用な情報本研究の成果は、人間の線維芽細胞をオリゴデンドロサイトに直接変換する方法が、加齢に関連する他の疾患、例えば神経変性疾患の研究に有効なツールであることも示しています。
これらの発見を通じて、本論文は多発性硬化症におけるオリゴデンドロサイト障害を理解し解決するための新たな洞察を提供し、同時に医学および生物学における先進的な実験技術の応用可能性を示しています。