乳児血管腫の進行に関連するバイオマーカーの探索的研究

2025-02-09 Sun
乳児血管腫の進行に関連するバイオマーカーの探索的研究学術的背景乳児血管腫（Infantile Hemangioma, IH）は乳児期に最も頻繁に見られる良性腫瘍の一つです。ほとんどのIHは出生時には目立たないが、生後1ヵ月以内に徐々に現れ、およそ1年間で増殖期を経た後、退縮期に入ります。大多数のIHは自然に消滅しますが、一部の症例では機能障害や永久的な瘢痕を引き起こす可能性があり、特に目や気道などの重要な臓器に関与する場合には注意が必要です。したがって、高リスクのIHを早期に識別し治療することが極めて重要です。
現在、日本における血管異常の臨床診療ガイドライン（2017年）では、経口プロプラノロールやコルチコステロイドなどの治療法を推奨しています。しかし、早期治療は低血糖、徐脈、感染、発育障害などのリスクをもたらす可能性があります。そのため、どのIH患者が早期介入を必要とするかを識別することが臨床上の重要な課題となっています。IHの病因はまだ明らかでなく、腫瘍の増殖を予測するバイオマーカーも存在しないため、研究者は血漿サイトカインを潜在的な臨床マーカーとして探索し、早期治療のための根拠を提供することを目指しています。
論文の出典“Biomarkers Associated with Progression of Infantile Hemangioma: Exploratory Study”と題されたこの研究論文は、Ken Miyazaki、Kayo Kunimotoら著者によって共同で執筆され、研究チームは日本和歌山医科大学、岐阜大学などからの参加者が含まれています。論文は2025年に「Journal of Dermatology」誌に掲載され、DOIは10.1111⁄1346-8138.17639です。この研究はMaruho Co., Ltd.の資金提供を受けています。
研究フロー1. 研究設計と参加者研究は多施設共同の前向き観察研究で、血漿サイトカインをIHの進行を予測する潜在的なバイオマーカーとして探索することを目的としています。研究では46人のIH患児が募集され、最終的に41人が全分析セット（FAS）として登録されました。これらの患児は生後14日から60日までの間で、研究開始前にIHの治療を受けていないことが条件でした。
2. サンプル収集と処理研究では3つの時点での患児の血漿サンプルを採取しました：
- ベースライン（生後14～60日）
- 訪問1（生後61～150日、増殖期）
- 訪問2（生後151～395日、退縮期）
各時点で少なくとも3mlの血液を採取し、EDTA-2Na抗凝固剤を使用し、氷上で冷却後、遠心分離（3000 rpm，15分）を行い、血漿を分離・保存（-80°C）して後続の分析に備えました。
3. サイトカインアレイ分析研究チームは高密度抗体アレイ（AAH-BLG-1; RayBiotech, Inc.）を使用して、血漿サンプル中の507種のサイトカインをスクリーニングしました。この技術はビオチン標識に基づいており、複数タンパク質を同時に検出できます。進行性IH患者5例と非進行性IH患者5例の血漿サンプルを分析し、IHの増殖と関連する可能性がある6つのサイトカインを選定しました。
4. ELISAによる検証サイトカインアレイの結果を検証するために、研究チームはELISA（酵素結合免疫吸着測定法）を用いて、FASの41名の患児の血漿サンプルを分析しました。選定されたサイトカインは、成長分化因子1（GDF1）、アンジオポエチン関連タンパク質7（ANGPTL7）、IL-7Rα、Pentraxin3などです。ELISAの結果では、GDF1とIL-7RαのレベルがIHの増殖と有意に関連していることが示されました。
5. 臨床評価とデータ分析研究チームは超音波検査を用いてIHの体積を測定し、全病変体積と対象病変体積の変化を計算しました。統計分析では、ANCOVA（共分散分析）モデルを使用し、サイトカインのレベルとIHの体積変化との関係を評価しました。さらに、ROC曲線（受信者動作特性曲線）を用いてGDF1のカットオフ値を決定し、IHの進行を予測するために使用しました。
主な結果1. GDF1の予測マーカーとしての有用性研究では、ベースライン期の血漿GDF1レベルが、ベースライン期から訪問1期までのIHの増殖率と負の相関を示しました。この相関は統計学的な有意性に達しなかったものの、体積が4倍以上増加した患児ではGDF1レベルが有意に低かった（p=0.013）。この結果は、GDF1が特に高増殖性IHを識別するための潜在的な予測マーカーであることを示唆しています。
2. IL-7Rαの役割また、血漿IL-7Rαレベルの変化が、対象病変体積の変化と有意な負の相関を示しました（p=0.0069）。これはIL-7RαのダウンレギュレーションがIHの増殖プロセスに重要な役割を果たしていることを示唆しています。
3. その他のサイトカインの役割ANGPTL7やPentraxin3などのサイトカインは予備分析で一定の関連を示しましたが、ELISAによる検証では統計学的な有意性に達しませんでした。
結論と意義1. 科学的価値この研究は初めて血漿サイトカインをIHの進行を予測するバイオマーカーとして探索しました。GDF1とIL-7Rαの発見は、IHの病因を理解するための新しい手がかりを提供し、特にGDF1が高増殖性IHを識別する点で有用性を示しました。
2. 臨床的有用性出生後の血漿GDF1レベルを測定することにより、医師は早期に介入を必要とするIH患児をより効果的に識別し、治療計画を最適化し、不必要な治療リスクを軽減できる可能性があります。
3. 研究のハイライト独創性：初めて血漿サイトカインをIHの進行予測マーカーとして捉えた。
実用性：GDF1の高い特異性が臨床ツールとしての潜在的価値を示す。
多施設共同設計：研究結果の信頼性と適用性を高める。
その他の価値ある情報研究では3件の有害事象が報告されましたが、これらは研究を中断させるものではありませんでした。また、研究チームはELISAに基づくサイトカイン検出法を開発し、今後の関連研究への技術的指針を提供しています。
この研究は、IHの早期診断と治療において新たな視点を提供し、科学的・臨床的に重要な意義を持ちます。今後の研究では、GDF1とIL-7RαがIHの病因において果たす具体的な役割をさらに探求し、より大規模なサンプルでの予測価値を検証することが期待されます。