IFN-γの実験的自己免疫性脳炎における治療効果は脾臓のCD11b+骨髄細胞の耐性サブセットを介する

研究の背景

多発性硬化症（MS）は、慢性的な自己免疫性疾患であり、中枢神経系（CNS）の脱髄と軸索損傷を特徴とします。MSの病因は未だに明確ではありませんが、遺伝的および環境的要因が自己耐性の破綻に寄与しています。MSは主に二つの臨床形式に分けられます：急性の神経炎症発作の後に異なる程度の回復期を見せる再発緩解型（RR）-MS、および慢性的かつ不可逆的な神経機能障害を表す進行型MS。研究者たちは、実験的自己免疫性脳炎（EAE）という動物モデルを用いて、MSの免疫病理のメカニズムを深く研究し、この病気の治療法を開発してきました。EAEモデルは、髄鞘由来の抗原とアジュバントを免疫接種することにより誘導され、誘導期とエフェクター期を含みます。誘導期間中、末梢の骨髄系抗原提示細胞（APC）は髄鞘抗原を処理し、ナイーブCD4+ T細胞に提示することで、γインターフェロン（IFN-γ）を産生するTh1細胞およびインターロイキン-17（IL-17）を分泌するTh17細胞を誘導します。その後、早期エフェクター期には、Th1およびTh17細胞を含む先天性および適応性免疫細胞が末梢からCNSへ移動し、急速かつ急性的な病気の進行が慢性的な脱髄および軸索損傷を引き起こします。骨髄系APCは、MSおよびEAEにおいて重要な役割を果たし、脳炎性T細胞を活性化し、神経炎症を持続させることで、このプロセスを維持します。

研究の過程

試験設計

本研究では、γインターフェロン（IFN-γ）がEAEに対して持つ保護効果を再検討し、特に慢性、再発寛解および慢性進行性EAEモデルにおける治療効果を対象にしました。研究者は、慢性EAEマウスモデルにおいて、IFN-γを投与した後、脊髄中の制御性T（Treg）細胞の頻度が顕著に増加することを発見しました。この増加は、Th1およびTh17細胞の頻度とは無関係でした。FOXP3を発現する細胞を除去することで、IFN-γの保護効果が阻止され、IFN-γの治療効果がTreg細胞の存在に依存していることが示されました。しかし、IFN-γは体外で直接Treg細胞の分化を誘導しませんでした。体内での抗体ブロッキングを通じて、研究者はIFN-γがEAEでの保護効果を発揮するためにTGF-βおよびPD-1が依存するが、IL-10には依存しないことを発見しました。

試験結果

本研究は、IFN-γがどのようにして免疫応答を調節し、分子レベルでの変化および疾病の免疫調節を促進するのかに焦点を当てています。特に、シグナル伝達および転写活性化因子（STAT）-1依存経路により誘導される脾臓のCD11b+骨髄細胞中のTGF-β関連の潜在的関連ペプチド（LAP）およびプログラムされた死亡リガンド1（PD-L1）の頻度増加に注目しています。さらに、筋酸酸プロテオグリカン（MOG）ペプチドを体外で予処理し、IFN-γが誘導する脾臓のCD11b+細胞は耐性表現型および能力を示し、TGF-βの分泌を通じてナイーブCD4+ T細胞の分化を誘導しました。注目すべきことに、IFN-γで処理されたEAEマウスから脾臓のCD11b+細胞を採取し、未処理の受容体マウスに移植することで、EAEの臨床症状を軽減し、中枢神経系に浸潤する単球およびエフェクターアシスタントT細胞を制限することができました。

結論

本研究は、IFN-γの神経炎症における新たな保護メカニズムを明らかにし、EAEおよびMSにおけるIFN-γの矛盾する作用の理解に新たな洞察を提供します。